低甲基化药物Hypomethylating agent（HMA）目前被用作骨髓增生异常综合征（MDS）患者的一线治疗，MDS是一组骨髓中健康成熟血细胞生成不足的疾病，在其他疾病中也越来越多，但其作用机制尚不清楚。一个药物潜在的风险是，它们可能会激活睡眠中的癌基因，尽管目前尚未明确证明这一点。

在最近的一项研究中，新加坡国立大学（NUS）新加坡癌症科学研究所（CSI Singapore）的科学家与Brigham and Women's Hospital（BWH）和波士顿哈佛医学院（HMS）密切合作，确定HMA可以并且确实激活癌胚蛋白SALL4。

这项研究还与意大利罗马托尔·维加塔大学和中国天津血液病研究所医院合作进行，并于2022年5月26日发表在《新英格兰医学杂志》上。

开启致癌基因

SALL4是一个已知的癌基因，SALL4的表达被发现有助于MDS和白血病的发展。2016年，另一个研究小组进行的一项研究表明，肝癌细胞系中SALL4的激活与低甲基化有关，2021，CSI Singapore的Daniel Tenen教授及其团队证明，乙型肝炎病毒通过RNA介导的机制诱导肝癌中的SALL4去甲基化。为了检测使用低甲基化药物治疗的患者中癌基因的可能上调，Tenen教授的团队与其他小组合作，研究使用HMA与SALL4激活之间的关联，以及对生存结果的影响。

研究小组分析了68名MDS患者在HMA治疗前后的骨髓样本。科学家发现HMA治疗可能导致SALL4癌基因的激活，导致患者的生存结果不佳，甚至是那些疾病完全缓解的患者。

“我们在这项开创性研究中的发现表明，使用低甲基化药物治疗可以激活和上调癌基因，如SALL4。这表明在接受HMA治疗的患者中监测SALL4表达水平的重要性。虽然SALL4的上调可能会影响疾病的进展，并与较差的诊断相关，但也可能提供一个机会用针对SALL4通路的药物识别患者进行早期干预，从而改善治疗和患者预后，”Tenen教授说。

早期干预效果更好

Tenen教授的团队与BWH和HMS团队合作的这些发现进一步支持了他们在2021年的另一项研究，在该研究中，他们证明了通过低甲基化重新激活SALL4的癌细胞可以被一种旨在抑制SALL4下游通路的药物有效治疗。这些新建立的原则可能有助于改变其他使用HMA的癌症和疾病的治疗模式。

下一步，该团队打算开展更大规模的前瞻性研究，以验证这些发现，并开发低成本但准确的生物标志物试剂盒来监测SALL4的表达。通过跨实验室的合作研究，该团队旨在开发更有效和更具体的药物，直接针对SALL4。

文章标题

Demethylation and Up-Regulation of an Oncogene after Hypomethylating Therapy