AR是一种由雄性激素睾丸素激活的核受体。女性的雄激素水平较低，包括睾酮。本研究证实了生物学性别对BRAF/MEK靶向治疗反应的影响，并首次表明这些抑制剂增加了AR信号，导致治疗耐药性和治疗反应差。在黑色素瘤临床前模型中，阻断AR可改善男性和女性对BRAF/MEK靶向治疗的反应。

基因组医学和外科肿瘤学教授、资深通讯作者Jennifer Wargo医学博士说:“这项研究，加上其他近期发表的研究AR信号对其他类型癌症治疗(如免疫检查点封锁)反应的影响的论文，对该领域有着巨大的影响。”“我们知道男性和女性患癌症的几率不同，死亡率也不同。我们的研究提出了AR和睾丸激素可能起作用的可能性，并提供了一个新的目标，以提高两性对治疗的反应。”

生物学性别关系到黑色素瘤的靶向治疗反应

该研究开始于一项针对III期黑色素瘤(NCT02231775)的BRAF/MEK抑制剂新辅助临床试验的观察，其中女性患者的主要病理缓解率(MpR，定义为手术时肿瘤存活率<10%)和无复发生存率(RFS)高于男性患者。

为了验证这些发现，该小组研究了其他局部晚期转移性黑色素瘤患者，包括51例使用新佐剂BRAF/MEK抑制剂治疗的患者(30名女性和21名男性)。女性MpR率为66%，男性为14%，两年RFS率为64%，男性为32%。

在排除了其他可能导致MpR的因素后——包括年龄、表现状态、身体质量指数(BMI)、疾病阶段和突变状态——研究团队在其他几个队列中验证了性别二态性。该分析共纳入664例接受BRAF和/或mek靶向治疗III期或IV期黑色素瘤的患者。在多项研究中，研究人员发现与男性相比，女性的无进展生存期(pFS)和总生存期(OS)有改善的趋势。

对可用组织样本的纵向评估显示，与基线相比，男性患者在治疗期间的AR水平显著升高，而对靶向联合治疗没有反应的男性和女性患者在治疗期间的AR水平也显著升高。

AR信号的作用在临床前研究中得到验证

在与MD Anderson的Translational Research to Advance Therapeutics and Innovation In Oncology (TRACTION)平台的合作中，研究人员在几个临床前模型中验证了他们的观察结果。

共同通讯作者Timothy Heffernan博士说:“这项研究表明了我们通过反向翻译策略转变患者护理的承诺，这在MD Anderson得到了例证。”Timothy Heffernan博士是MD Anderson治疗学发现部门肿瘤学研究副总裁和TRACTION负责人。

首先，他们展示了植入黑色素瘤的雌性小鼠比雄性小鼠对BRAF/MEK抑制剂治疗的反应更好。当所有小鼠都被给予睾酮时，两性都出现了肿瘤进展和治疗耐药性。最后，当小鼠接受AR抑制剂加靶向治疗时，男女对黑色素瘤治疗的反应都有所改善。

“通过使用临床前模型和患者样本的转化研究，我们表明，使用BRAF/MEK抑制剂治疗与肿瘤细胞上的AR上调相关，从而促进治疗的耐药性，”合著作者Joseph Marszalek博士说，他是TRACTION的共同领导人。“我们发现，阻断AR实际上改善了男性和女性的治疗反应，而用睾酮激活AR信号会消除治疗反应。”

最近的研究表明ar介导的耐药性可能会对其他癌症和治疗类型产生影响。目前的研究结果强调，需要更好地了解在接受BRAF和/或MEK抑制剂治疗黑色素瘤和其他癌症时接受激素治疗的影响。

“有很多因素可以影响生理性别和癌症结果之间的差异，但激素将是下一个重点研究领域之一，”沃戈说。“好消息是，我们已经有了调节激素的方法，所以该领域有很好的条件开展研究，并将新的治疗方法带入临床。MD Anderson和世界各地都有杰出的研究人员，他们已经在研究AR阻断剂与其他几种癌症治疗方法的结合使用。”

Journal Reference:

Vellano, C.p., White, M.G., Andrews, M.C. et al. Androgen receptor blockade promotes response to BRAF/MEK-targeted therapy. Nature, 2022 DOI: 10.1038/s41586-022-04833-8