尽管有了这一治疗上的突破，但人们对LAG3蛋白的结构知之甚少。在缺乏三维结构的情况下，基于LAG3的药物必须使用低效的筛选方法“在黑暗中”设计。莫菲特癌症中心的一个研究团队成为世界上第一个可视化LAG3蛋白分子结构的团队。在《Nature Immunology》上发表的一篇新文章中，他们描述了LAG3的晶体结构，以及它如何与癌细胞产生的分子相互作用。

“当我在莫菲特开始我的实验室时，我注意到人们对LAG3作为免疫治疗靶点越来越感兴趣。我很惊讶我们对LAG3结构及其分子机制的了解如此之少，尽管大约30年的文献强调了它在免疫系统中的作用，”Vince Luca博士说，他是药物发现部门的助理成员。

Luca和他的团队使用X射线晶体学以接近原子分辨率的方式“观察”LAG3蛋白的结构。研究人员还绘制了LAG3与信号分子FGL1和MHCII以及两种不同的抗LAG3抗体结合的区域。根据这些信息，他们能够确定哪些抗体结合位点是抑制LAG3活性的理想位点。

通过研究，研究人员发现了LAG3和FGL1的结构相互作用是如何抑制T细胞功能的。他们发现这两个分子的结合导致LAG3聚集在T细胞表面，他们推测这可能通过阻止T细胞正确识别肿瘤细胞来促进LAG3的抑制活性。

这些综合数据揭示了LAG3的三维结构以及它如何与其他分子相互作用的几个重要见解，这可能会导致未来更好的靶向治疗方法。

“总的来说，我们的结构、表位映射和功能研究为理解LAG3分子功能提供了一个改进的框架。在未来，LAG3与配体和抗体结合的附加结构将完善我们对LAG3信号轴的认识，以阐明细胞外结合事件如何微调LAG3介导的T细胞活性变化。反过来，这种结构上的见解应该指导开发最有效的基于LAG3的免疫疗法，”Luca说。

Qianqian Ming, Daiana p. Celias, Chao Wu, Aidan R. Cole, Srishti Singh, Charlotte Mason, Shen Dong, Timothy H. Tran, Gaya K. Amarasinghe, Brian Ruffell, Vincent C. Luca. LAG3 ectodomain structure reveals functional interfaces for ligand and antibody recognition. Nature Immunology, 2022