Moderna最新论文:mRNA编码IL-2突变蛋白用于自身免疫性疾病的治疗

白细胞介素2 (IL-2)对T细胞的生长、生存和功能至关重要，并维持免疫稳态。

IL-2于1983年首次被发现，次年被迅速转化为肾细胞癌和黑色素瘤的治疗方案，并于1992年被批准为第一种免疫疗法。

后续研究证实IL-2在调节性T细胞(regulatory T cells, Treg)的存活和增殖中发挥重要作用。

IL-2在低浓度时只能有限地刺激Treg，而在高浓度时，它可以刺激所有的T细胞，以及自然杀伤(NK)细胞。这是因为IL-2有两个亲和力不同的受体，这两个受体在不同的免疫细胞上表达不同。

早期研究表明，在各种人类自身免疫性疾病中，如系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、1型糖尿病等，调节性T细胞(Treg)在数量和/或功能上存在缺陷。增加这些患者功能性treg的干预措施可以改善疾病结局。

由于低剂量IL-2选择性地扩增Tregs，已在慢性移植物抗宿主病(cGvHD)、系统性红斑狼疮和其他几种自身免疫性疾病中进行临床试验，并观察到鼓舞人心的效果。

然而，目前的低剂量IL-2治疗有一些局限性，包括对各种细胞群的促炎作用，以及较差的药代动力学。

为了解决这些问题，目前有几种基于蛋白质工程的策略来增加IL-2的半衰期及其对Treg的特异性。

通常，这些方法通过破坏突变或表位掩蔽来减弱IL-2与IL2RB的相互作用，并增加与IL2RA的相互作用。

2022年7月5日，Eric Huang等人。Moderna发表在《Nature Communications》杂志上的文章:利用脂质包裹mRNA编码长效IL-2突变蛋白(使用脂质包裹mRNA)选择性激活和扩张调节性T细胞。mRNA编码长效IL-2突变蛋白选择性激活和扩张调节性T细胞)。

本研究表明，脂质传递的编码HSA-IL2m的mRNA具有治疗自身免疫性疾病的潜力。

mRNA作为一种治疗多种疾病的有前途的技术，正在进行多项临床试验，临床前和临床已经证明，mRNA可以通过表达蛋白质对疾病起到预防和治疗双重作用。

研究团队希望通过mRNA表达半衰期较长的IL-2突变蛋白，并将其设计为受体选择性(receptor-selective, IL2RA)，通过脂质体将mRNA包裹和传递，可以在体内选择性地扩增Tregs。

在本研究中，研究小组引入三种人IL-2和融合血清白蛋白的突变体，形成长效突变体IL-2融合蛋白HSA-IL2m。

体外细胞实验显示，HSA- IL2m诱导的STAT5磷酸化仅发生在Treg中，与NK细胞和传统T细胞中诱导STAT5磷酸化的野生型IL-2融合蛋白(HSA - IL2wt)不同。

研究团队进一步在小鼠、大鼠和非人灵长类动物体内进行了实验，结果显示HSA-IL2m的mRNA形式可以选择性地扩增Tregs，而不激活NK细胞和常规T细胞。

脂质包封传递的HSA-IL2m mRNA可以选择性地持续激活和扩张Treg，从而减少移植物抗宿主病(GvHD)小鼠模型和自身免疫性脑脊髓炎(EAE)小鼠模型。疾病的严重程度。

这些结果表明，mRNA编码的HSA-IL2m免疫疗法治疗自身免疫性疾病的潜力。

参考:https://www.nature.com/articles/s41467-022-31130-9

mRNA encoding IL-2 mutant protein for the treatment of autoimmune diseases