PNAS发现了不同脑肿瘤基因调控中出乎意料的作用机制

由贝勒医学院的研究人员领导的一个团队对脑肿瘤行为的遗传调控有了新的了解。发表在《美国国家科学院院刊》上的这项研究揭示，与预期相反，基因表达调节剂Sox9，一种众所周知的转录因子，在不同的肿瘤类型中以不同的方式影响脑肿瘤行为。这些发现表明了在计划治疗时考虑不同肿瘤中涉及的基因调控机制的重要性。

癌细胞表达不同于正常细胞的基因，这些新的基因表达模式是癌症行为的关键。细胞改变基因表达的一种方式是在DNA或被称为表观遗传标记的相关蛋白质上添加微小的化学修饰，这些修饰决定哪些基因被打开或关闭。

“Sox9已经成为促进脑肿瘤生长的表观遗传修饰和基因表达程序的关键调控因子;然而，Sox9是如何做到这一点的还不是很清楚，”共同第一作者、贝勒大学本杰明·德宁博士实验室的博士后助理德博斯米塔·萨达尔博士说。“在这项研究中，我们在两种人类脑肿瘤小鼠模型中研究了sox9介导的表观遗传失调机制:高级别胶质瘤(HGG)和室管膜瘤(EpN)。”

“我们知道Sox9在HGG和EpN中都有升高。此外，我们知道这些肿瘤有不同的表观遗传特征，我们想知道Sox9是否参与塑造了这些独特的轮廓，以及导致它们的机制。”

“我们预计Sox9在建立肿瘤表观遗传模式方面的贡献将是相同的，”Deneen教授和Dr. Russell J.和Marian K. Blattner贝勒神经外科和癌症神经科学中心主席说，“在这种情况下，Sox9基因的功能被认为与该基因表达的细胞类型无关。我们发现了一些意想不到的事情，Sox9在这两种不同的肿瘤中具有显著不同的功能。”

研究人员操纵了小鼠模型中Sox9的表达，发现增加Sox9在HGG中抑制肿瘤生长，但在EpN中促进肿瘤生长。令人惊讶的是，Sox9通过不同的方式调控HGG和EpN的表观遗传模式。在HGG中，Sox9通过与一组被称为组蛋白去乙酰化复合物的蛋白质相互作用来介导其作用，而在EpN中，Sox9与肿瘤融合蛋白相互作用。Sox9在不同的肿瘤中具有不同的蛋白-蛋白相互作用。

Sardar说:“这就是Sox9在这些肿瘤中调节表观遗传模式的不同方式的真正驱动因素。”“它的作用是肿瘤特异性的，我们基本上利用了最先进的蛋白质组学技术来揭示这些独特的机制。”

“重要的是，我们还在人类HGG肿瘤样本中看到了这些独特的Sox9蛋白-蛋白相互作用，这是由Ganesh Rao博士、Marc J. Shapiro教授和贝勒神经外科主席提供的，”Chen说。“此外，我们与St. Jude儿童研究医院的Stephen Mack博士的合作对于比较我们小鼠模型的表观遗传数据集和人类患者的临床肿瘤样本至关重要。这揭示了我们的小鼠模型和人类肿瘤的表观遗传图谱之间的强烈重叠，建立了这些小鼠模型作为了解临床相关肿瘤行为的有力工具。这些发现为开发针对表观遗传机制的新疗法提供了新的可能性。”