神经科学家David Vilchez博士及其在CECAD的团队,即科隆大学老龄化研究卓越集群,向理解引起神经退行性疾病亨廷顿病的机制迈出了重要的一步。特别地,他们鉴定了阻断毒素蛋白聚集体积累的系统,其负责神经变性。结果现已发表在Nature Communications杂志上。

亨廷顿舞蹈病是一种神经退行性疾病,导致脑细胞死亡,导致身体不受控制,言语丧失和精神病。亨廷顿基因的突变导致该疾病,导致亨廷顿蛋白的毒性聚集。这些聚集体的积累导致神经变性,并且通常在疾病发作后的二十年内导致患者死亡。

为了研究亨廷顿氏病的潜在机制,Vilchez和他的团队使用亨廷顿病患者的所谓诱导多能干细胞(ipSC),这些干细胞能够分化成任何细胞类型,如神经元。源自亨廷顿氏病患者的诱导多能干细胞显示出惊人的能力,以避免有毒蛋白质聚集体的积累,这是该疾病的标志。即使ipSCs表达导致亨廷顿氏病的突变基因,也没有发现聚集体。

研究人员发现了一种名为UBR5的蛋白质​​作为细胞的保护机制,促进突变亨廷顿蛋白的降解。这些发现有助于更好地了解亨廷顿氏病,并可能成为开展患者进一步治疗的一个步骤。

研究人员筛选了来自患者和衍生神经元的永生性ipSC,以避免突变亨廷顿蛋白聚集的能力差异。他们发现亨廷顿蛋白可被称为蛋白酶体的细胞处理系统降解。然而,该系统在神经元中是有缺陷的,这导致突变亨廷顿蛋白的异常聚集。Vilchez和他的团队发现UBR5在多能干细胞中增加,以加速细胞中亨廷顿蛋白的降解。为了研究UBR5在调节突变亨廷顿蛋白基因(HTT)中的作用,它们降低了UBR5的水平,并且可以立即看到ipSC中聚集蛋白的积累。维尔切斯说,这令人惊讶。“从无到有,细胞都聚集了大量的聚集体。”

作者更进一步,检查了UBR5是否也控制了亨廷顿氏病有机体模型中的突变亨廷顿蛋白聚集。实际上,他们发现UBR5的失调导致神经元聚集和神经毒性作用的大量增加。另一方面,促进UBR5活性阻断亨廷顿氏病模型中的突变亨廷顿蛋白聚集。

为了测试结果的特异性,研究人员还密切关注其他疾病。“我们还检查了其他神经退行性疾病如肌萎缩侧索硬化的机制”,在Vilchez实验室工作的博士生,该出版物的主要作者Seda Koyuncu说。“我们的结果非常特别针对亨廷顿病”,另一位与Vilchez在CECAD合作的主要作者Isabel Saez博士补充道。尽管结果对治疗和药物开发很重要,但目前还没有治疗方法。Saez评论道,“这不像是你发现了一些新的东西,然后有一种治疗方法,它会更加困难 - 但在某些年份可能会有治疗方法”。在那之前,还需要做更多的研究。