每年，全世界至少有300万人死于心源性猝死。在美国，这个数字达到了450,000人。虽然老年人心脏猝死更为常见，但年轻人也受到严重影响。在1至40岁年龄组中，每年每10万人中就有9人受到影响。在该组中，遗传性心脏病，包括遗传性心律失常障碍，引起大部分心源性猝死。

在贝勒医学院的实验室，Xander Wehrens博士及其同事研究心脏病，包括遗传性心律失常症。除了通常与心源性猝死的高发病率相关之外，这些疾病可能难以治疗。“对于这项特殊的研究，我们受到了一位年轻患者的启发，他患有遗传性心律失常症，称为儿茶酚胺能多形性室性心动过速(CpVT)。我们的患者有反复发作的心律失常 - 不规则和快速的心跳 - 以及昏厥发作，” Wehrens是分子生理学和生物物理学教授，Juanita p. Quigley Endowed心脏病学主席和贝勒心血管研究所所长。“一些家庭成员接近致命的心律失常或心脏性猝死。目前的治疗选择包括抗心律失常药物和植入式除颤器 - 一种纠正某些不规则心跳的装置 - 对于这名患者来说并不是最佳选择。”

遗传学研究表明，年轻患者心律失常的原因是基因RYR2突变。该基因的突变占所有CpVT病例的近60%。该基因编码蛋白质，形成调节心肌细胞钙流的通道，称为心肌细胞。心肌细胞需要适当的钙流以协调的方式收缩和松弛。产生有缺陷的RYR2蛋白的基因突变导致钙通道缺陷，促进不受控制的钙泄漏。在运动或情绪紧张期间，RYR2蛋白缺陷的心脏不能正常调节钙流，这可能导致危及生命的心律失常。

为CpVT设计永久性治疗

Wehrens与分子生理学和生物物理学副教授William Lagor博士合作，他是使用腺相关病毒(AAV)载体的基因治疗专家。这些病毒可用于将CRISpR / Cas9基因组编辑机器直接传递到心脏中。

该合作项目的长期目标是通过编辑患者自身的DNA来开发人体CpVT的永久性治疗。Wehrens和Lagor设计了AAV载体，将CRISpR / Cas9(AAV-CRISpR)传递到活体动物的心脏中。他们推断，消除RYR2基因的致病拷贝，称为R176Q，可以纠正这种致命的小鼠心律失常症。为了测试这种新方法，使用AAV-CRISpR选择性地破坏CpVT的R176Q小鼠模型中的突变体RYR2基因。

出生后10天，携带R176Q突变的小鼠和正常小鼠接受单次注射AAV-CRISpR或安慰剂治疗。五到六周后，研究人员对小鼠进行了评估，结果非常令人鼓舞。携带用AAV-CRISpR处理的引起疾病的R176Q突变的小鼠均未发生心律失常。相比之下，71%的携带突变并接受安慰剂病毒的小鼠确实发生了心律失常。使用AAV-CRISpR编辑基因的缺陷拷贝大大降低了功能失调的RYR2蛋白的丰度。此外，剩余的RYR2基因的单一“健康拷贝”足以支持适当的心脏功能。在正常或受影响的小鼠组中未观察到与治疗相关的不良事件。

“我们特别兴奋的是，我们能够选择性地破坏引起疾病的R176Q突变基因，而不会对基因组中的健康基因变异产生不利影响，”Wehrens说。“我们现在正在对患有相同病症的患者的干细胞进行同样的检测，以分析人体细胞的有效性和安全性。这可能使我们能够为这种心律失常综合征患者的未来治疗研究开发这种方法，”Wehrens说。

拉戈尔也对这种新的治疗方法持乐观态度。“有许多疾病不适合添加基因治疗，要么因为基因太大而无法传递，要么基因的缺陷副本以显性方式起作用。对于导致CpVT的RYR2中的许多突变，这两种情况都是如此，“拉戈说。“我们相信精确的基因组编辑是组织导向基因治疗的未来，严重的心脏病是一个理想的起点。”