伦敦玛丽女王大学巴茨癌症研究所的研究人员发现了一种方法，可以逆转白血病细胞对一组名为激酶抑制剂的抗癌药物的耐药性。通过重新连接癌细胞的内部工作方式，该团队能够在实验室中使白血病细胞对治疗产生敏感性。

激酶抑制剂是一种靶向药物，可以阻断细胞内称为激酶的化学信使(酶)。激酶激活细胞内各种正常细胞功能所需的蛋白质，包括代谢、生长、分裂和存活;然而，激酶在癌症中会出现失调，帮助癌细胞生长和存活。

虽然激酶抑制剂在某些类型的肿瘤治疗中显示出成功，但许多癌症对这些靶向药物没有反应或产生耐药性。在这项研究中，pedro Cutillas教授和他的团队发现，通过操纵细胞存活的细胞通路，可以克服白血病细胞中的激酶抑制剂耐药性。

这些发现发表在今天的《科学信号》杂志上。

切断备用路线

激酶抑制剂通过阻断癌细胞生长和存活的不同信号通路的成分发挥作用。然而，类似于卫星导航设备如何建议到达目的地的替代路线，如果有道路封闭;当药物阻断细胞的正常途径时，细胞可以学会使用其他途径来执行功能。这些替代途径，或称为“内在耐药性”，弥补了药物的作用，可以防止药物杀死癌细胞。

基于之前发表在《白血病》(Leukemia)杂志上的研究工作，研究了对靶向激酶的药物的耐药性机制，该团队首先用一种实验性药物(GSK2879552)治疗白血病细胞系，以阻断一种称为LSD1的酶。LSD1在细胞中具有调节基因表达的作用。

阻断LSD1抑制了一个信号通路(称为pI3K/AKT通路)的活性，但激活了另一个信号通路(称为MEK/MApK通路)，白血病细胞被迫利用这个通路生存。

由于白血病细胞现在依赖于MEK/MApK通路生存，研究小组使用了第二种药物-激酶抑制剂曲美替尼来阻断该通路。通过这样做，团队切断了细胞的所有逃跑路线，它们被杀死。

来自BCI癌症基因组学和计算生物学中心的首席教授Cutillas说:“在这里，我们发现，激酶抑制剂的固有耐药性可以通过强制激酶网络进入耐受药物敏感性的途径来克服。通过药物靶向LSD1，我们重新连接了激酶网络，使癌细胞无法逃脱第二种药物曲美替尼的治疗。”

该团队使用同样的顺序治疗方法治疗从急性髓细胞白血病(AML)患者身上收集的血细胞，并发现这种药物组合可以有效地杀死大约50%的AML样本。

进一步的实验表明，癌细胞内的某些基因变化和特征会影响细胞对顺序治疗的敏感性或耐药性。这些特征可能代表生物标记物，可以帮助预测更有可能对这种治疗产生反应的患者亚群。

耐药性是治疗癌症的一个主要障碍，是造成大多数癌症死亡的原因。曲美替尼在早期临床试验中对白血病的疗效有限;然而，这项早期研究已经确定了一种方法，可以逆转和避免对这种激酶抑制剂的耐药性。

Cutillas教授补充说:“与以往联合用药研究的主要方法——同时使用两种或两种以上的药物治疗癌症不同，我们的研究表明，使用一种抑制剂进行连续治疗可以产生新的途径依赖性，随后使用抑制新激活通路的抑制剂治疗可能是白血病的有效治疗策略。”

研究小组希望这种方法在未来能够应用于临床，以提高药物本身没有表现出显著临床效益的疗效。研究小组还希望探索这一发现是否可以应用于白血病以外的其他癌症类型。