在人类染色体中，DNA 被蛋白质包裹，形成一条极长的串珠状线。这条“弦”被折叠成许多环，科学家认为这些环可以帮助细胞控制基因表达并促进 DNA 修复等功能。而麻省理工学院的一项新研究表明，这些环非常动态，且比以前认为的寿命更短。

在这项新研究中，研究人员能够监测活细胞中一段基因组的运动约两个小时。他们发现这段拉伸完全作用的时间只有 3% 到 6%，作用持续时间只有 10 到 30 分钟。研究人员说，研究结果表明，科学家目前对环状结构如何影响基因表达的理解可能需要修改。

“该领域的许多模型都是这些静态环调节这些过程的图片。我们的新论文表明，这张图片并不真正正确，”麻省理工学院生物工程Anders Sejr Hansen教授说。“我们认为这些域的功能状态更加动态。”

Hansen 与麻省理工学院医学工程与科学研究所物理系教授 Leonid Mirny 以及马克斯普朗克分子细胞生物学研究所小组组长 Christoph Zechner 是这项新研究的高级作者之一。

环状结构以外

包括 MIT 米尔尼小组在内的科学家使用计算机模拟和实验数据，表明基因组中的环状结构是由一个称为挤压的过程形成的，在这个过程中，分子马达会促进逐渐变大的环的生长。每次遇到 DNA 上的“停止标志”时，电机就会停止。挤出这种环的马达是一种称为黏连蛋白（cohesin）的蛋白质复合物，而与 DNA 结合的染色质结构蛋白CTCF则作为停止标志。CTCF 位点之间的这些 cohesin 介导的环在先前的实验中可见。

然而，这些实验只提供了一个瞬间的快照，没有关于环如何随时间变化的信息。在他们的新研究中，研究人员开发了一种技术，使他们能够荧光标记 CTCF DNA 位点，以便他们可以在几个小时内对 DNA 环进行成像。他们还创建了一种新的计算方法，可以从成像数据中推断出循环事件。

“这种方法对于我们区分实验数据中的信号和噪声并量化循环至关重要，”Zechner 说。“我们相信，随着我们继续通过实验突破检测极限，这些方法对生物学将变得越来越重要。”

研究人员使用他们的方法对小鼠胚胎干细胞中的一段基因组进行了成像。“如果我们将我们的数据放在一个持续约 12 小时的细胞分裂周期的背景下，那么完全形成的环实际上只存在约 20 到 45 分钟，或者大约 3% 到 6% 的时间。”

“如果这个环状结构只存在于细胞周期的如此短时期，我们不应该认为这种完全环的状态是基因表达的主要调节因子，我们认为我们需要新的模型来了解基因组的 3D 结构如何调节基因表达、DNA 修复和其他功能性下游过程。”

虽然完全形成的环很少见，但研究人员发现大约 92% 的时间存在部分挤压的环。以前检测基因组中的环的方法很难观察到这些较小的环。

“在这项研究中，通过将我们的实验数据与聚合物模拟相结合，我们现在能够量化非环状、部分挤压和完全环状状态的相对程度。”

“由于这些交互非常短暂，但非常频繁，以前的方法无法完全捕捉它们的动态，”Gabriele 补充道。“通过我们的新技术，我们可以开始解决完全循和非环状态之间的转换。”

研究人员假设这些部分环可能在基因调控中发挥比完全形成的环更重要的作用。当环开始形成然后分解时，DNA 链会沿着彼此运行，这些相互作用可能有助于调节元件（如增强子和基因启动子）找到彼此。

“在超过 90% 的时间里，会有一些短暂的环，大概重要的是让这些环永远被挤出，挤压过程本身可能比仅在短时间内发生的完全环状态更重要。”

更多环结构​

由于基因组中的大多数其他环比研究人员在本文中研究的环弱，他们怀疑许多其他环也将被证明是高度瞬态的。他们现在计划在各种细胞类型中使用他们的新技术研究一些其他环状结构。

“大约有 10,000 个这样的环，我们已经研究过一个，我们有很多间接证据表明结果可以推广，但我们还没有证明这一点。使用我们建立的技术平台，它结合了新的实验和计算方法，我们可以开始研究基因组中的其他环。”

研究人员还计划研究特定环在疾病中的作用。许多疾病，包括称为 FOXG1 综合征的神经发育障碍，可能与错误的环动力学有关。研究人员现在正在研究 FOXG1 基因的正常和突变形式以及致癌基因 MYC 是如何受到基因组环形成的影响的。