他们对超过20万个单细胞进行了深入的分子分析，发现了一种名为S100A4的蛋白质，它可能是一个潜在的治疗靶点，可以恢复免疫细胞对胶质母细胞瘤的抗肿瘤作用，否则免疫系统就会欺骗免疫系统来保护胶质母细胞瘤。

这项名为“人类胶质瘤和免疫细胞的单细胞分析确定S100A4为免疫治疗靶点”的研究最近发表在《自然通讯》(Nature Communications)上，并推进了针对异质性肿瘤的靶向治疗的研究。异质性肿瘤包含不同类型的肿瘤和正常细胞混合在一起。众所周知，这些异质性癌症难以控制，因为对一组肿瘤细胞有效的治疗方法可能对另一组肿瘤细胞完全无效。

大约48%的原发性恶性脑肿瘤是胶质母细胞瘤，在美国每年有超过1万人死于这种疾病。高侵袭性脑癌细胞广泛浸润大脑，手术切除是一个非常大的挑战。这一疾病的复杂性是这种癌症的快速突变能力，因此，即使在同一患者大脑的不同位置，胶质母细胞瘤也包含了多种类型的癌细胞，这给靶向治疗带来了重大挫折。

就像大多数影响大脑的疾病一样，血脑屏障给药物输送带来了另一个挑战。在胶质母细胞瘤中，血脑屏障被削弱，使得来自周围的免疫细胞可以渗透到中枢神经系统。然而，令人不解的是，胶质母细胞瘤倾向于有选择性地吸引或将大多数浸润肿瘤的免疫细胞转化为免疫抑制细胞，并促进其恶性肿瘤的发生。

“目前很多免疫疗法的目标是效应T细胞的重新激活，这对攻击和消灭癌细胞很重要，但在胶质母细胞瘤中，效应T细胞的浸润实际上非常低。”休斯顿卫理公会研究所的资深作者、休斯顿卫理公会学术研究所的神经学副教授Kyuson Yun博士说。“相反，胶质母细胞瘤中有过多的免疫抑制髓细胞。”

为了研究复杂的免疫-癌细胞相互作用，研究人员对来自18名患者的44份胶质母细胞瘤样本进行了全面的不同细胞类型的基因分析。对于每个患者，他们分析了来自脑瘤不同部位的胶质母细胞瘤组织，以了解每个患者体内的癌症异质性。然后，他们进行了高通量的单细胞RNA测序，以根据不同分子的基因表达对单个细胞进行分类。

根据细胞的分子特征对细胞进行分组后，研究人员发现，患者体内和患者之间的胶质母细胞瘤细胞可以根据细胞状态分为9组，而不受单个细胞中特定突变的影响。他们进一步确定了胶质母细胞瘤中的9种骨髓细胞亚型，包括与患者预后更好相关的大脑初级免疫细胞——小胶质细胞。肿瘤中还充满了骨髓来源的巨噬细胞和调节性T细胞(treg)，这些细胞具有免疫抑制作用，与患者预后更差有关。

因此，研究人员将注意力转向识别免疫抑制treg和骨髓细胞中激活的一种分子。他们的策略是，保留与更好存活相关的“好”免疫细胞，而选择性地攻击促进肿瘤生长和免疫逃避的“坏”免疫细胞。他们发现S100A4调节蛋白是由胶质母细胞瘤细胞、免疫抑制T细胞和骨髓源性骨髓细胞产生和分泌的。

Yun说，她的团队计划开发针对S100A4蛋白的抗体药物，这样胶质母细胞瘤对调节性T细胞和骨髓来源的巨噬细胞的紧紧控制就可以放松。另外，还计划开发能够进入癌细胞核，抑制胶质母细胞瘤干细胞中S100A4蛋白功能的小分子。

Yun说:“目前，由于对哪种骨髓细胞类型促进胶质母细胞瘤的生长，而哪种骨髓细胞类型抑制它的生长缺乏了解，因此，治疗方法采用了大锤式的方法。”“单细胞测序使我们能够定义异质性骨髓细胞类型，并识别促进或抑制肿瘤生长的免疫细胞的分子特征，从而使我们能够选择性地操纵免疫抑制细胞，以恢复免疫系统的抗肿瘤作用。”

她补充说，在接下来的几年里，像这项研究中的这些单细胞数据集将极大地改变人们对人类癌症的认识，并指导人们开发新一代抗癌药物，特别是免疫疗法。

Yun本研究的合作者Nourhan Abdelfattah parveen Kumar Caiyi Wang Jia-Shiun低浓缩铀,威廉·f·弗林Ruli高,大卫·s·巴斯金Kumar pichumani Omkar Ijare,斯蒂芬妮·l·伍德,苏珊娜z鲍威尔,大卫·l·哈维兰德布列塔尼·c·帕克克里根弗雷德里克·f·朗Sujit您正在,克里斯汀·m·霍顿温家宝江,贝蒂·y·s·金和乔希·乔治。

本研究由美国国立卫生研究院(1R01NS121405)、德克萨斯癌症预防与研究所(Rp180882)、国防部(W81XWH-14-1-0115)、休斯顿卫理公会基金会、唐纳森慈善基金会、peak基金会、国防部地平线奖(CA191052)、德克萨斯大学MD安德森登月计划，国家癌症研究所(p50CA127001)，脑癌研究的拉奇基金会和Elias家族基金。

Journal Reference:

Nourhan Abdelfattah, parveen Kumar, Caiyi Wang, Jia-Shiun Leu, William F. Flynn, Ruli Gao, David S. Baskin, Kumar pichumani, Omkar B. Ijare, Stephanie L. Wood, Suzanne Z. powell, David L. Haviland, Brittany C. parker Kerrigan, Frederick F. Lang, Sujit S. prabhu, Kristin M. Huntoon, Wen Jiang, Betty Y. S. Kim, Joshy George, Kyuson Yun. Single-cell analysis of human glioma and immune cells identifies S100A4 as an immunotherapy target. Nature Communications, 2022; 13 (1) DOI: 10.1038/s41467-022-28372-y(accessed April 10, 2022).