为了降低这些风险，麻省理工学院的工程师们开发了一种新方法来帮助保护人类消化道的自然菌群。他们提取了一种人类食用安全的细菌菌株，并对其进行改造，使其能够安全地产生一种酶，这种酶可以分解一种被称为β -内酰胺的抗生素。这些药物包括氨苄西林、阿莫西林和其他常用药物。

研究人员在一项对老鼠的研究中发现，当这种“活的生物疗法”与抗生素一起使用时，它保护了肠道中的微生物群，但允许在血液中循环的抗生素水平保持高水平。

“这项工作表明，合成生物学可以用来创造一种新的工程疗法，以减少抗生素的副作用，”这项新研究的资深作者、麻省理工学院医学工程与科学研究所(IMES)和生物工程系的特米尔医学工程与科学教授James Collins说。

安德烈斯·库比洛斯-鲁伊斯博士是IMES和哈佛大学威斯生物启发工程研究所的研究科学家，他是今天发表在《自然生物医学工程》杂志上的论文的主要作者。其他作者包括麻省理工学院研究生Miguel Alcantar和pablo Cardenas, Wyss研究所的工作人员科学家Nina Donghia和Broad研究所的研究科学家Julian Avila-pacheco。

保护肠道

在过去的20年里，研究表明，人类肠道中的微生物不仅在新陈代谢方面发挥着重要作用，而且在免疫功能和神经系统功能方面也发挥着重要作用。

库比洛斯-鲁伊斯说:“在你的一生中，这些肠道微生物聚集成一个高度多样化的群体，在你的身体中完成重要的功能。”“当药物或特殊饮食等干预措施影响了微生物群的组成，并创造了一种被称为失调的状态时，问题就出现了。一些微生物群消失了，而另一些微生物群的代谢活性增加了。这种不平衡会导致各种健康问题。”

可能出现的一个主要并发症是艰难梭菌感染，这种微生物通常生活在肠道中，但通常不会造成伤害。然而，当抗生素杀死与艰难梭菌竞争的菌株时，这些细菌就会接管并导致腹泻和结肠炎。在美国，艰难梭菌每年感染约50万人，并导致约1.5万人死亡。

医生有时会给服用抗生素的人开益生菌(有益菌的混合物)，但这些益生菌通常也容易受到抗生素的影响，而且它们不能完全复制肠道中发现的原生菌群。

Cubillos-Ruiz说:“标准的益生菌无法与本地微生物的多样性相比。”“它们无法完成与你一生培育的原生微生物相同的功能。”

为了保护微生物群不受抗生素的影响，研究人员决定使用改良的细菌。他们改造了一种名为乳酸乳球菌(Lactococcus lactis)的细菌菌株，这种细菌通常用于奶酪生产，可以产生一种酶，分解β -内酰胺类抗生素。这些药物约占美国抗生素处方的60%。

当这些细菌被口服时，它们会短暂地进入肠道，在那里它们会分泌一种叫做β -内酰胺酶的酶。然后这种酶分解到达肠道的抗生素。当口服抗生素时，药物主要从胃进入血液，所以药物仍然可以在体内高水平循环。这种方法也可以和注射的抗生素一起使用，抗生素最终也会到达肠道。工作完成后，这些工程细菌就会通过消化道排出体外。

使用能降解抗生素的工程细菌具有独特的安全要求:β -内酰胺酶使细胞对抗生素产生耐药性，它们的基因很容易在不同的细菌之间传播。为了解决这个问题，研究人员使用合成生物学的方法来重新编码细菌合成酶的方式。他们将β -内酰胺酶的基因分解成两部分，每一部分编码酶的一个片段。这些基因片段位于不同的DNA片段上，这使得这两个基因片段不太可能转移到另一个细菌细胞上。

这些-内酰胺酶片段被输出到细胞外，在那里进行重组，恢复酶的功能。由于β -内酰胺酶现在可以在周围环境中自由扩散，它的活动对肠道细菌群落来说是一种“公益”。这阻止了工程细胞获得优于原生肠道微生物的优势。

Cubillos-Ruiz说:“我们的生物控制策略可以将抗生素降解酶输送到肠道，而不会有基因水平转移到其他细菌的风险，也不会因活的生物疗法获得额外的竞争优势。”

维持微生物多样性

为了测试他们的方法，研究人员每次给小鼠注射氨苄青霉素，就给小鼠口服两剂工程细菌。工程细菌进入肠道，开始释放β -内酰胺酶。研究人员发现，在这些小鼠的血液循环中，氨苄青霉素的含量与没有接受这种工程细菌的小鼠一样高。

在肠道中，与只接受抗生素的老鼠相比，接受工程细菌的老鼠保持了更高水平的微生物多样性。这些小鼠在服用氨苄青霉素后，微生物多样性水平显著下降。此外，接受工程细菌的老鼠中没有一只出现机会性艰难梭菌感染，而所有只接受抗生素的老鼠肠道中都显示出较高水平的艰难梭菌。

Cubillos-Ruiz说:“这有力地证明了这种方法可以保护肠道微生物群，同时保留抗生素的效力，因为你不会改变血液中的水平。”

研究人员还发现，消除抗生素治疗的进化压力，使肠道微生物在治疗后产生抗生素耐药性的可能性大大降低。相比之下，他们确实发现，在接受抗生素而不是工程细菌的小鼠体内存活的微生物中，存在许多抗生素耐药性的基因。这些基因可以传递给有害细菌，从而加剧抗生素耐药性问题。

研究人员现在打算开始开发一个版本的治疗,可以测试罹患严重疾病的高危人群,源于antibiotic-induced肠道失调,和他们希望最终,它可以用来保护那些需要抗生素治疗肠道外感染。

“如果肠道内不需要抗生素作用，那么你就需要保护微生物群。这就像当你做x光检查时，你会穿一条铅围裙来保护你身体的其他部分免受电离辐射的伤害，”库比罗斯-鲁伊斯说。“以往任何干预措施都无法提供这种程度的保护。通过我们的新技术，我们可以通过保存有益的肠道微生物和减少新的抗生素耐药变种的出现机会，使抗生素更安全。”

这项研究由国防威胁减少机构、保罗·g·艾伦前沿小组、维斯研究所和国家科学基金会研究生研究奖学金资助。

Journal Reference:

Cubillos-Ruiz, A., Alcantar, M.A., Donghia, N.M. et al. An engineered live biotherapeutic for the prevention of antibiotic-induced dysbiosis. Nat. Biomed. Eng, 2022 DOI: 10.1038/s41551-022-00871-9