背靠背两篇《Nature》：里程碑！迄今为止最清晰的精神分裂症风险遗传信号
一种关于精神分裂症的新观点，认为它是神经突触上的沟通中断
在一项对12.1万多人进行的具有里程碑意义的遗传学研究中，由麻省理工学院和哈佛大学Broad研究所的研究人员领导的一个名为SCHEMA的国际财团发现了10个基因中极为罕见的蛋白质破坏突变，这些突变极大地增加了个体患精神分裂症的风险——在一个例子中增加了20多倍。第二项补充研究是由精神病基因组学协会（pGC）在一个由32.04万人组成的更大但重叠的群体中进行的，该研究包括了同样广泛的研究人员，将与精神分裂症风险相关的基因组区域的数量增加到287个，其中包括包含通过模式识别的基因的区域。
总之，这些研究强调了精神分裂症是突触（神经元之间的连接）通讯中断的新观点，并说明了影响相同基因的不同类型的基因变异如何影响不同精神疾病和神经发育障碍的风险。这两项研究同时发表在《Nature》杂志上。
一个全球集合
SCHEMA和pGC的发现是斯坦利中心和世界各地近40个其他机构的研究人员长达10年推动的成果。这两个项目的目标都是收集和比较大量患有和没有精神分裂症的人的DNA。通过合作，pGC的研究人员已经建立了一个数据集，现在包括来自世界各地的超过320400人，包括欧洲人、芬兰人、非裔美国人、拉丁人、东亚人和德系犹太人后裔。SCHEMA队列是其中的一个子集，代表了超过12.1万人。
这两个研究小组在精神分裂症遗传学的研究中走的是互补的道路。自2009年以来，pGC团队进行了越来越大的全基因组关联研究，对常见的被称为单核苷酸多态性(SNps)的遗传变异进行分类，这些变异会导致精神分裂症的风险。
2017年成立的精神分裂症外显子组元分析联盟(SCHEMA)主要关注外显子组，即编码蛋白质的近2%的基因组。具体来说，SCHEMA联盟正在寻找能够破坏或显著改变基因产生功能性蛋白质能力的变体。
“这些研究包含了10年的数据，”Sinéad Chapman说，他与团队成员Christine Stevens, Caroline Cusick和其他许多人一起，花了数百个小时来确保来自SCHEMA合作者的样本和数据被适当地处理和跟踪，以进行这些分析。“这是一个相当手动的过程，因为没有一个神奇的系统来连接所有的样本和数据，以及所有相关的监管和临床信息。”
通过对24248名精神分裂症患者和97322名非精神分裂症患者的全外显子测序，SCHEMA团队在10个基因中发现了极罕见的变异，这些变异极大地增加了一个人患精神分裂症的风险。这些变异被称为“蛋白质截短变异”，它阻止细胞产生基因全长的功能性蛋白质。
pGC合作者、研究所成员和斯坦利中心遗传学主任、研究所医学和人口遗传学项目的联合主任，以及麻省总医院ATGU的教员Benjamin Neale说:“一般来说，任何一个人在一生中都有大约1%的机会患上精神分裂症。但如果你有其中一种突变，就有10%、20%甚至50%的可能性。”
他们的发现还暗示了另外22个可能影响精神分裂症风险的基因，这可能在进一步研究后被证明是重要的。SCHEMA研究的数据可以在schema.broadinstitute.org上找到。
总之，这些基因指向神经突触(神经元相互连接和沟通的地方)的功能障碍，这可能是精神分裂症的一个原因。这个想法最早出现在几年前，部分得益于哈佛医学院和波士顿儿童医院的研究人员在2016年进行的一项研究。在这项研究中，他们首次描述了单个基因——补体成分4 (C4)的变异如何通过触发突触的过度“剪枝”而增加精神分裂症的风险。
对SCHEMA研究中10个基因中的两个GRIN2A和GRIA3的深入研究，进一步表明突触是精神分裂症机制根源的关键部分。这两种基因对谷氨酸受体的部分编码，谷氨酸受体是一种在突触处发现的细胞天线，它允许神经元接收来自邻近神经元的化学信号。此前的药理学研究表明，谷氨酸信号转导可能与精神分裂症有关，但SCHEMA研究为这一观点提供了第一个可靠的遗传学证据。此外，大脑中的GRIN2A活动在青春期达到高峰，这段时间正是精神分裂症患者开始出现症状的时候。
然而，大多数SCHEMA基因从未与大脑紊乱或神经元特异功能相关。一个基因(SETD1A)参与转录调控。另一种(CUL1)帮助细胞回收旧的或不需要的蛋白质，而另一种(XpO7)帮助伴侣分子离开细胞核。然而，在SCHEMA分析中，这些基因中的pTVs导致精神分裂症风险增加了20到52倍。
这些基因最终将带来一些新的见解，但还需要进行大量的后续实验，以确定它们在谜题中的位置。
此外，pGC团队检查了76755名精神分裂症患者和243649名非精神分裂症患者的常见基因变异，发现基因组(或位点)的287个区域与精神分裂症风险有关，比2019年发布的上一份pGC分析报告增加了94个位点。通过进一步的分析，他们确定了120个可能增加精神分裂症风险的基因。SCHEMA研究中也发现了其中几个基因。
pGC团队还发现，他们涉及的基因组区域主要只在神经元中活跃，只在大脑中，并影响直接影响神经元功能的机制，如突触结构和组织。
pGC检测到的变异的性质和效果在某些方面不同于SCHEMA的发现。例如，识别出的具有破坏性的蛋白质编码GRIN2A突变SCHEMA极其罕见，并使精神分裂症的风险增加了24倍。在pGC研究中发现的变异更为常见，改变了GRIN2A的表达，只增加了1.06倍的风险。
然而，这两项研究的发现汇聚了相似的基因群和相似的生物机制，这一事实表明，遗传学的发现正开始聚焦于精神分裂症生物学的核心方面，并接近于对精神分裂症进展机制的更广泛的认识。
科学家们称这是突触生物学和精神分裂症风险之间的重叠关系。
分享风险的启示
SCHEMA数据还阐明了精神和神经发育障碍如何更广泛地共享遗传风险。例如，包括GRIN2A在内的几个SCHEMA基因，此前被认为与癫痫、发育迟缓和智力残疾等神经发育状况有关。
通过对24248名精神分裂症患者和97322名非精神分裂症患者的全外显子进行测序，SCHEMA团队在10个基因中发现了极罕见的变异，这些变异显著增加了一个人患精神分裂症的风险。这些变体被称为“蛋白质截短变体”pTVs，阻止细胞产生基因的全长功能性蛋白质。
Neale指出:“我们发现，相同基因的不同种类的突变会产生一系列的后果。关于这些基因的作用，这些基因的变异，以及遗传变异的生物学后果，我们还有很多事情要做，还有很多事情要了解。”
“这一点对于深入了解基因如何在大脑疾病中发挥作用至关重要，我们需要确保我们不会对这些数据采取孤立的观点，而是保持开放的心态，学习这些遗传学在表型中教给我们的东西。”
事实上，这种观点已经产生了成果。在发表在《自然-遗传学》杂志上的另一项研究中，国际双相情感障碍外显子组联盟(BipEx)成员，包括Neale，报告了SCHEMA和BipEx数据的比较如何帮助揭示了AKAp11基因中罕见的pTVs基因，这种基因将双相情感障碍的风险提高了几倍。这使它成为迄今为止发现的双相情感障碍最强的遗传风险因素。
把拼图拼在一起
“很长一段时间以来，精神疾病一直是一个黑匣子。与心血管疾病或癌症不同，我们对疾病机制的生物学线索很少，”Broad研究所斯坦利精神病学研究中心的博士后研究员塔金德·辛格(Tarjinder Singh)说。“因此，我们缺乏必要的洞察力来开发急需的新治疗方法。相反，我们一直在反复研究70多年前偶然发现的抗精神病药物。”Singh也在麻省总医院的分析和翻译遗传学部门(ATGU)工作，他是pGC研究的合作者，同时也是SCHEMA研究的共同通讯作者。
“确定这10个基因是精神分裂症研究的分水岭，因为它们中的每一个都为启动生物学研究提供了坚实的基础，”Neale说。“通过对数千人的DNA测序，我们开始确切地看到哪些基因是重要的。这些发现是开发新疗法的起点，治疗这种毁灭性疾病的根本原因。”
为了在实验室中模拟SCHEMA突变的影响，人们已经做了大量的工作。研究人员还认识到，还有许多其他的遗传学发现有待发现。
“这前10个基因只是基因发现的开始，”Neale说。“有相当明确的证据表明，用同样的方法还可以发现更多的基因。但我们需要更大的样本容量才能揭示这些额外的基因。
“但是，如果你有更多的拼图，”他继续说，“就可能更容易把它们组合在一起，形成一个对精神分裂症更有条理的机制观点，以及我们可能如何着手处理这些过程，以期改善病人的生活。”
“精神分裂症的生物复杂性确实令人生畏，但这种来自外显子组测序的罕见蛋白质改变变体和来自GWAS的常见变体的组合，让我们走上了理解这种复杂性根源的道路，通过这些结果，我们可能会看到精神分裂症中的突触异常或丧失是如何开始的，这为我们在比现在更早的时间诊断和治疗患者提供了机会。”
“对于精神分裂症，就像对于其他复杂的疾病一样，我认为我们最终会发现许多过程涉及风险或保护，理解这一点可能是遗传学和生物学中最复杂的任务之一。”
Broad研究所核心成员、斯坦利中心主任史蒂文·海曼(Steven Hyman)说:“为了在精神分裂症生物学上获得这种牵引力，我们已经尝试了很多年。实际上，要将这些结果转化为生物标志物和治疗方法，从而改变患有这种毁灭性疾病的人的生活，还需要更长的时间。但有一条令人信服的前进道路是非常有动力的。”
Singh说，这两项研究之所以成为可能，是因为必要的部分终于就位了。他说:“基因组技术、测序基础设施以及理解它们产生的数据所需的计算工具，在过去20年里取得了巨大的进步。最重要的部分是pGC和SCHEMA成员的全球承诺，在机构和国家之间共享样本和数据，以达到揭示这些罕见突变所需的人数。”
文章标题：
10个基因中罕见的编码变异给精神分裂症带来了巨大的风险（Rare coding variants in 10 genes confer substantial risk for schizophrenia）
10.1038/s41586-022-04556-w
