《Immunity》结肠癌免疫治疗新靶点

结肠癌是最常见的癌症之一。特别是在疾病的晚期，治疗仍然主要依靠传统的化疗。新一代的癌症治疗方法，即所谓的免疫疗法，只对一小部分结肠癌有效。由Sebastian Zeissig教授领导的德累斯顿大学的科学家们现在已经发现了一种蛋白质，这种蛋白质有望成为治疗结肠癌的新免疫疗法的靶点。他们的结果也强调了肠道细菌在结肠癌发展中的核心作用。这项研究发表在3月31日的Immunity。

我们的身体可以自然地清除癌细胞。我们的免疫系统每天都可能发现我们身体中的突变细胞并将其摧毁。然而，癌细胞偶尔会找到一种躲避免疫系统的方法。这些细胞会产生分子信号，阻止免疫细胞将其识别为威胁。在其他策略中，这种方法允许癌细胞增殖并生长为肿瘤。了解了这一过程的分子机制，就可以开发新的癌症治疗方法，也就是所谓的免疫疗法。这些治疗方法可以释放患者的免疫系统，以靶向肿瘤并限制其生长。

不幸的是，目前的免疫疗法并不是对所有类型的癌症都有效。大多数结肠癌(最常见的癌症之一)的病例对这些治疗不起作用。现在，来自德国德累斯顿大学的一组研究人员描述了一种新的途径，可以让结肠癌躲避免疫系统。他们的研究结果为开发新一代免疫疗法提供了可能的第一步。

结肠癌如何隐藏免疫系统

免疫细胞的抑制作用是通过癌细胞表面的特殊信号来实现的。“这些信号被称为检查点蛋白质，”来自德累斯顿大学医院和德累斯顿再生治疗中心(CRTD)的Sebastian Zeissig教授说，他领导了这个研究小组。目前的免疫疗法使用一种叫做检查点抑制剂的药物来针对一小部分已知的检查点蛋白质。不幸的是，这种方法对结肠癌生长的影响非常有限。该研究的作者Kenneth peuker博士说:“这提出了一个问题，是否有其他的检查点蛋白质可能代表结肠癌免疫治疗的更有希望的目标。”

研究人员分析了结肠癌样本，并寻找存在于肿瘤细胞而不存在于健康组织中的信号蛋白。两种蛋白质引起了他们的注意。CB7H3和B7H4在结肠癌细胞中大量存在，而在健康组织中几乎检测不到。

“我们决定阻断结肠癌细胞中的B7H3和B7H4，”peuker博士说。“结果令人吃惊。在这些信号被阻断的肿瘤组织中，生长明显放缓，甚至萎缩。我们已经观察到，现在免疫细胞可以入侵癌症组织，并开始控制肿瘤细胞。额外的测试证实B7H3和B7H4蛋白质确实是作为检查点蛋白质工作。突然阻断这些信号，免疫系统就可以攻击肿瘤细胞。”

科学家们发现B7H3和B7H4不仅存在于原发性结肠癌肿瘤中，而且也存在于肝脏的转移瘤中。关闭这些蛋白质可以减缓原发肿瘤的生长，也可以减缓肝转移。研究小组观察到，一些接受治疗的小鼠尽管患有转移性肿瘤，但仍能长期存活。

失控的细菌会阻碍免疫反应

该团队描述了一个广泛的级联事件，使结肠癌发展其阻止免疫细胞的能力。他们能够证明，打破肠道屏障是这个过程中的关键一步。当肿瘤发生部位的肠道屏障破裂时，通常存在于肠道中的细菌会突然进入周围组织。这被认为是结肠癌发展的一个重要早期事件。现在，Zeissig教授的团队可以证明，这些细菌逃逸是结肠癌细胞躲避免疫系统的最初诱因。

“我们发现，组织中的细胞可以检测到入侵的细菌。这反过来会激活一个完整的级联步骤。细胞之间由此产生的分子沟通最终导致癌细胞将B7H3和B7H4投射到细胞表面，并躲避免疫系统，”peuker博士说。

该研究小组可以证明，使用广谱抗生素来摧毁入侵的肠道细菌也可以减少肿瘤的大小，并减少肝转移的程度。“我们的研究结果提供了结肠癌中微生物群和肿瘤生长之间的新联系。我们将来会更多地关注这个角度，”Zeissig教授说。

向新的结肠癌免疫疗法又迈进了一步

这项新研究的结果主要来自于对老鼠的研究，但为未来人类癌症治疗提供了一个充满希望的前景。“我们对人类样本的分析表明，B7H3和B7H4也存在于人类结肠癌细胞中，它们的存在与结肠癌患者预后较差有关。这些蛋白质在人体的健康组织中几乎无法检测到，这表明它们的靶向可能是安全的。”Zeissig教授说。

“我们希望我们的工作将成为未来研究B7H3和B7H4在人类结肠癌中的功效的新研究的基础，”Zeissig教授补充道。

Microbiota-dependent activation of the myeloid calcineurin-NFAT pathway inhibits B7H3- and B7H4-dependent anti-tumor immunity in colorectal cancer. Immunity (March 2022) https://doi.org/10.1016/j.immuni.2022.03.008