Cell Rep：一种人类蛋白质可以阻止埃博拉病毒的传播
聚合酶是一种病毒蛋白质，在埃博拉病毒感染新宿主时，它指导病毒如何复制其基因组。针对聚合酶的药物有可能治疗埃博拉病毒感染并拯救生命。
现在，拉霍亚免疫学研究所(LJI)和斯克里普斯研究所(Scripps Research)的科学家们发现了一种很有前途的方法来阻止埃博拉病毒聚合酶。研究人员发现，埃博拉病毒聚合酶劫持了一种名为GSpT1的细胞蛋白质。他们的研究表明，一种靶向GSpT1降解的实验药物也可以阻止人类细胞中的埃博拉病毒感染。
“为了针对病毒，我们需要知道它使用的工具，”LJI总裁兼首席执行官Erica Ollmann sapire博士说，他与斯克里普斯研究教授Juan Carlos De La Torre博士和德克萨斯大学医学分支(UTMB)教授Alexander Bukreyev博士共同领导了研究。
埃博拉聚合酶的问题
许多病毒编码自己的聚合酶。事实上，用于治疗丙型肝炎等病毒的抗病毒疗法(Sofosbuvir/SOVALDI→)是通过阻断病毒聚合酶发挥作用的。
但事实证明，针对埃博拉病毒聚合酶很难。早在2018年，研究人员测试了一种广谱抗病毒候选药物remdesivir/VEKLURY→，它作为核苷酸诱饵被纳入病毒RNA基因组，并停止病毒聚合酶。不幸的是，在一项3期临床试验中，瑞德西韦并没有对埃博拉病毒患者的死亡率产生影响。
研发直接对抗埃博拉病毒聚合酶的药物的主要挑战是，科学家还没有解决其原子结构。没有这些信息，研究人员就无法推进基于结构的药物设计。
在这项新研究中，方和她的同事尝试了一种新策略。研究人员的目标不是直接针对埃博拉病毒聚合酶，而是针对对病毒聚合酶起作用至关重要的细胞蛋白质。
“我们试图确定与病毒编码的这种重要机制相互作用的细胞蛋白质的种类”。
捕捉聚合酶的行为
研究小组发现，聚合酶是通过在宿主细胞中等待时间而成功的。
在感染早期，宿主细胞蛋白似乎处于对抗埃博拉病毒聚合酶和病毒遗传物质的防御模式。“这给聚合酶带来了额外的障碍，聚合酶在这种充满敌意的复杂细胞内环境中导航，同时专注于它的主要任务:制造大量的病毒基因组和mrna。”
该团队发现了两种细胞蛋白，GSpT1和UpF1，它们与埃博拉病毒聚合酶相互作用，并在感染早期限制埃博拉病毒。免疫系统开始反击。
但后来情节发生了转折。在感染后期，埃博拉病毒聚合酶通过劫持宿主抗病毒防线上的细胞蛋白质亚群来促进病毒复制，从而在细胞中站稳了脚。“令我们惊讶的是，埃博拉病毒可以破坏GSpT1和UpF1施加的宿主限制，”Fang说。
这组科学家发现埃博拉病毒聚合酶利用宿主蛋白GSpT1积极调节病毒转录——病毒将其遗传物质转化为制造病毒蛋白质指令的过程。
“你可以把GSpT1想象成一个停车标志，通知聚合酶精确地在每个路口停止。没有停止信号，病毒转录就不再按照正确的顺序进行，这对病毒蛋白的生产产生了负面影响。”
“我们没想到会这样。病毒劫持这种蛋白质，让它做一些与细胞中正常工作不同的事情。据我们所知，这是第一次将GSpT1与病毒感染联系起来。”
这些见解都是可能由于一种酶,叫做split-TurboID,这是一个生物素连接酶，这个特殊的酶一旦融合埃博拉病毒聚合酶,使聚合酶分子标记添加到任何其他蛋白质相互作用。通过找出含有这种独特标签的蛋白质，研究人员可以绘制出埃博拉病毒聚合酶-宿主蛋白质相互作用的复杂系列。
一种干扰埃博拉病毒感染的新途径
研究人员想知道他们是否能以GSpT1为靶点来抑制埃博拉病毒感染。为了验证这一点，LJI团队与他们的长期合作伙伴，由Alexander Bukreyev博士领导的UTMB研究小组合作，他们可以在一个高度封闭的研究设施中进行活的埃博拉病毒实验。
小分子CC-90009最初是作为治疗急性髓系白血病患者的候选药物开发的，它针对GSpT1降解。这组科学家发现，用CC-90009处理埃博拉病毒感染的细胞会干扰病毒聚合酶的活性，并抑制埃博拉病毒的增殖。方说，应该对原代细胞株和适当的动物模型进行后续研究，以提供进一步的证据，重新利用cc -90009或类似的治疗策略来治疗埃博拉病毒疾病。
“这项研究表明，在治疗埃博拉病毒感染方面，我们有了新的目标。”
文章标题在病毒复制的背景下，近距离蛋白质组学鉴定的埃博拉病毒聚合酶的功能相互作用
