他们的研究报告发表在1月24日的《美国人类遗传学杂志》上。

长期以来，科学家们一直在寻找改善唐氏综合症患者医疗护理的方法，特别是那些遭受身体和精神挑战的患者，这是唐氏综合症的特征。其中包括心脏缺陷、肠胃问题以及学习和记忆困难的高风险。

约翰·霍普金斯大学医学院生理学教授罗杰·h·里夫斯博士说:“开发一种与人类唐氏综合症具有这些特征的动物模型，将使我们能够更有效地测试治疗方法，更有可能开发出对人类有效的治疗方法。”

从根本上说，唐氏综合症是一种所谓的染色体“三体”的结果。一个典型的人类细胞有23对染色体，其中包含了控制其内部工作以及如何与身体其他部分相互作用的遗传指令。当一个人出生时就多了21号染色体的部分或全部副本时，就会患上唐氏综合症，这种情况被称为21号染色体三体。这个额外的染色体的影响在全身广泛表达，其影响因人而异。

大鼠不像人类那样随机地产生具有额外21条染色体的后代，因此研究人员着手完成一项复杂的基因工程壮举，以产生具有额外21条染色体的大鼠。

这一过程包括将第21条染色体从人类白细胞转移到小鼠细胞，然后转移到鸡细胞，然后仓鼠细胞，最后，转移到大鼠胚胎。

在每一次移植中，研究人员都进行了不同的基因修改，包括添加了一种绿光蛋白，这种蛋白在紫外线下识别出有额外21条染色体的大鼠。

然后，Reeves和他的团队评估了基因工程大鼠的认知和身体特征，以了解与额外的21条染色体相关的特征。

例如，为了测试大鼠的学习和记忆能力，研究人员对转基因大鼠进行了标准化迷宫测试。

拥有额外21条染色体的大鼠比基因正常的大鼠需要更长的时间来解开迷宫。当连续四天要求他们解决相同的谜题时，他们也更难记住迷宫的答案。

其他认知测试表明，总的来说，拥有额外21条染色体的大鼠比没有额外染色体的大鼠更加焦虑和亢奋。这些结果与对唐氏综合症患者的评估一致，唐氏综合症患者的焦虑、注意力障碍、学习和记忆障碍的发病率更高。

在解剖研究中，研究人员还发现，有额外21条染色体的鼠的大脑结构小脑明显更小。小脑是包括大脑信息处理在内的身体核心功能的中心，而唐氏综合症患者的小脑要小得多。

里夫斯说:“帮助大鼠小脑生长的药物研发已经取得了进展。”“如果我们最终将其转化为人类的药物，我们可能能够帮助唐氏综合症患者提高他们的学习和记忆技能。”

唐氏综合症患者面部的明显差异——比如扁平的脸、杏仁眼和较小的头——也出现在大鼠身上。虽然人们无法通过观察鼠来判断它的脸是否与典型的啮齿类动物不同，但计算机程序可以测量出这些差异。这些头骨在CT机中被扫描，数据被添加到计算机建模程序中，结果显示这些大鼠的鼻子变短了。鼠头骨中构成这些特征的骨骼与人类头骨中构成唐氏综合症患者面部“扁平”特征的骨骼相对应。

最后，17%多出第21条染色体的大鼠心室出现异常，这与21%患有唐氏综合症的儿童所诊断出的异常相似。

Journal Reference:

Yasuhiro Kazuki, Feng J. Gao, Miho Yamakawa, Masumi Hirabayashi, Kanako Kazuki, Naoyo Kajitani, Sachiko Miyagawa-Tomita, Satoshi Abe, Makoto Sanbo, Hiromasa Hara, Hiroshi Kuniishi, Satoshi Ichisaka, Yoshio Hata, Moeka Koshima, Haruka Takayama, Shoko Takehara, Yuji Nakayama, Masaharu Hiratsuka, Yuichi Iida, Satoko Matsukura, Naohiro Noda, Yicong Li, Anna J. Moyer, Bei Cheng, Nandini Singh, Joan T. Richtsmeier, Mitsuo Oshimura, Roger H. Reeves. A transchromosomic rat model with human chromosome 21 shows robust Down syndrome features. The American Journal of Human Genetics, 2022; 109 (2): 328 DOI: 10.1016/j.ajhg.2021.12.015