Science：尼帕病毒糖蛋白结构提示治疗策略

最近的分子发现提供了尼帕病毒和亨德拉病毒如何攻击细胞的新细节，以及反击这种攻击的免疫反应。研究结果指出了预防和治疗这些致命疾病的多管齐下的策略。

这项研究发表在Science杂志上。

尼帕病毒和亨德拉病毒都是由世界某些地区土生土长的蝙蝠携带的。这些亨尼帕病毒跨越物种，可以感染包括人类在内的许多其他哺乳动物。这些病毒会引起脑部炎症和呼吸道症状。感染这两种疾病中的任何一种的人都有50%到100%的几率死亡。

已经有一种疫苗被批准用于马身上，一种改良的疫苗进入了人体临床试验。

马可以通过唾液和鼻腔分泌物将亨德拉病毒传播给它们的饲养者，亨德拉病毒可能是由于吃了被蝙蝠污染的水果而感染的。一种尚未批准的实验性交叉反应抗体有望对尼帕病毒和亨德拉病毒都起作用，已经给15名曾接触过高风险病毒的人注射了这种抗体。这是根据紧急人道使用指南进行的。这种抗体正在澳大利亚进行临床试验，它刚刚完成了第一阶段的测试。除了支持治疗外，目前还没有获得批准的用于人类对抗这些亨尼帕病毒的疫苗或疗法，患者克服病毒的希望有限。

在几个月前发现了一种新的亨德拉病毒菌株后，设计挽救生命的预防和治疗方法的新尝试变得更加紧迫。在过去20年里，孟加拉国几乎每年都爆发尼帕病毒。印度和菲律宾也发现了这种疾病。在非洲，人们和狐蝠体内发现了亨尼帕病毒抗体。据估计，世界上有20亿人生活在由蝙蝠或动物媒介传播的亨尼帕病毒可能构成威胁的地区。

《科学》杂志上最新的亨尼帕病毒论文的主要作者是大卫·维斯勒，他是华盛顿大学医学院生物化学副教授，也是霍华德·休斯医学研究员。他研究蝙蝠对许多危险病毒的免疫，并对冠状病毒、其他相关病毒和亨尼帕病毒的感染机制进行分子结构和功能研究。他的实验室还研究抗体和病毒的相互作用，为设计这两种病毒家族的抗病毒药物和疫苗提供线索。

研究人员解释说，尼帕病毒和亨德拉病毒通过结合和融合糖蛋白进入细胞，这些糖蛋白协同工作。这些糖蛋白是抗体防御系统的关键靶点。

通过冷冻电子显微镜，科学家们能够确定尼帕病毒感染机制中与广泛中和抗体片段相互作用的关键成分的结构。他们还观察到，抗体的混合物或“鸡尾酒”在一起能更好地解除尼帕病毒的武装。在一组抗亨德拉病毒的抗体中也发现了类似的协同效应。这种力量的结合也有助于防止逃逸突变体出现，从而避开抗体反应。

研究用尼帕病毒感染机制的关键部位接种的实验室动物的抗体反应提供了重要的信息。分析表明病毒受体结合蛋白的哪个区域在引起免疫反应中占主导地位。

研究人员说，在这项研究之前，还没有关于亨尼帕病毒引起抗体反应的关键部分——HNV G蛋白的结构的资料。这种信息的缺乏是了解免疫和改进候选疫苗设计的一个障碍。

现在，研究人员已经揭示了HNV G蛋白质的3D组织结构和一些构象动力学，科学可能更接近于创建一个模板来制造新的和改进的疫苗。

在更复杂的发现的简化描述中，附件结构的一个重要部分有一个脖子和四个头。四个头部中只有一个将其受体结合位点指向潜在的宿主细胞;另外三个则转向病毒的膜。这使得病毒结构可以自由地重新定位头部区域，与宿主受体结合。

科学家们注意到，这种结构“采用了独特的两个头朝上和两个头朝下的构象，这与其他任何副粘病毒附着糖蛋白都不同。”副粘病毒是单链RNA病毒的一个大家族。它们会导致几种不同类型的疾病，其中大多数是通过呼吸道飞沫传播的。它们包括麻疹、腮腺炎、犬瘟热、副流感和新近从动物传染给人类的亨尼帕病毒疾病。

在研究对尼帕病毒和亨德拉病毒附着蛋白G抗体反应的性质时，科学家们检测了用这种糖蛋白免疫的两只动物。一种强有力的，多样化的中和抗体反应随之产生。头部区域被发现是免疫诱导抗体中和的主要，如果不是唯一的目标，即使使用了完整的四聚体。这表明抗体反应在受体结合区范围内变窄。

研究人员指出，这些发现“为设计具有更高稳定性和免疫原性的下一代候选疫苗提供了蓝图。”s将关注头部域的脆弱性。他们预计会采用类似的设计方法，用于较新的计算机设计的SARS-CoV-2和呼吸道合胞病毒候选病毒。头部抗原的嵌合体将在多价显示器上以有序阵列的形式呈现在人体上。仅仅使用头部区域而不是完整的G蛋白也可以使大量生产疫苗变得更简单。

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Architecture and antigenicity of the Nipah virus attachment glycoprotein