这项研究涵盖了临床前和临床研究，是迄今为止对MDS患者样本进行的最大的分析。如果在更大规模的临床试验中得到进一步验证，数据表明MDS的干细胞谱可以作为一个生物标志物来指导二线治疗的设计或选择。重要的是，这些发现表明使用venetoclax治疗可诱导其中一个MDS组的干细胞死亡。

“大多数MDS病例对目前的治疗无效或复发，”本研究的通讯作者Simona Colla博士说。“这项研究为MDS治疗失败和疾病进展的原因提供了新的见解，并可能为这些患者提供有针对性的治疗选择。”

在MDS治疗过程中，不同的干细胞亚群扩大并产生驱动抗性

骨髓增生异常综合征（MDS）是骨髓不能产生足够健康血细胞的一类疾病。这些疾病起源于被称为造血干细胞的细胞，在使用低甲基化药物(HMAs)的标准护理治疗期间，造血干细胞可以坚持甚至生长。

在接受HMAs治疗的MDS患者中，大约有一半会对这些药物产生耐药性，并发展为继发性急性髓细胞白血病(sAML)。白血病教授Guillermo Garcia-Manero医学博士说，治疗失败的患者通常只能存活4到6个月，而且标准治疗的完全缓解率较低。

研究人员分析了400多个MDS患者不同阶段的样本。利用造血干细胞的整合分子分析，他们发现HMAs消除了成熟的癌细胞，但留下了干细胞，导致疾病复发。将未接受治疗的患者的骨髓样本与健康捐赠者的骨髓样本进行比较，发现MDS样本可以根据这些干细胞的特征分为两组。

其中一个MDS组的样本在髓系造血祖细胞室中出现常见髓系祖细胞(CMp)频率增加的异常模式。另一MDS组在腔室内出现粒细胞单核细胞祖细胞(GMp)的频率增加。在两组中，干细胞数量在治疗期间维持疾病，并在HMA治疗失败后扩大，从而推动疾病进展。

这些MDS干细胞类型的扩展依赖于每个组特有的特定信号通路的激活:CMp组的BCL2生存通路和GMp组的NF-κB信号通路。

作为概念证明，研究人员在临床前模型中以上调的生存途径为靶点。用BCL2抑制剂venetoclax治疗CMp组的细胞，可以在体外减少MDS干细胞，并降低患者来源的干板摄片模型（patient-derived xerograph models）中的肿瘤负担。研究人员在GMp组细胞中使用NF-κB抑制剂BMS-345541时观察到类似的结果。

临床分析表明，靶向干细胞可以改善预后

基于这些结果，研究人员评估了HSC谱是否可以预测临床环境下的治疗反应。他们对21例经HMA治疗和venetoclax治疗后出现全面发展（blast）进程的MDS患者进行了回顾性分析。

与基于venetoclax的治疗选择性靶向CMp的HSC人群的假设一致，研究人员观察到CMp型疾病患者治疗后干细胞显著减少。相反，GMp模式MDS患者无明显变化。

CMp型MDS患者达到完全缓解的时间较GMp型MDS患者短(1.2个月vs 6.5个月)，无复发生存期较长(16.3个月vs 5.2个月)。总之，这些发现表明，具有blast进展的CMp型MDS患者可以从高选择性BCL2抑制剂venetoclax治疗中获益。

“我们的研究显示，临床前和临床证据都表明MDS是由两种不同的干细胞谱维持的，”白血病讲师Irene Ganan-Gomez博士说。“这项研究主张，应考虑MDS的干细胞谱，以确定针对这些细胞的适当治疗方法，特别是基于venetoclax的治疗。”

还需要进一步的研究来确定免疫系统是否有助于疾病缓解，还需要更大规模的前瞻性试验来确定venetoclax治疗CMp模式患者的选择性益处。研究人员目前还在测试一种假设，即针对另外两个BCL2家族成员(MCL1和BCL2A1)，两者都是NF-κB通路激活的下游效应因子，可以克服GMp模式MDS的疾病进展。

Colla说:“这些数据有可能加快发现MDS治疗方法的步伐，最终可能使这种不治之症患者受益。还需要更多的研究，但我们很高兴能够继续克服MDS和AML治疗相关的挑战。”

杂志：Nature Medicine