发表在《自然》杂志上的这项研究表明，TDp-43蛋白缺失是如何破坏关键神经元蛋白UNC13A的遗传指令的。几乎所有的ALS病例(97%)和半数的FTD病例都与TDp-43蛋白缺失有关。

令人惊讶的是，该研究发现，一种以前与疾病风险相关的神秘基因变体增加了患病人群中UNC13A基因指令被破坏的可能性，从而加剧了ALS和FTD的风险和严重程度。

UNC13A使神经元(神经细胞)通过释放神经递质相互交流，动物模型的数据表明，神经元失去UNC13A可能是致命的。研究人员认为，患者体内UNC13A基因指令的缺失可能会产生类似的有害后果。

肌萎缩性脊髓侧索硬化症是最常见的运动神经元疾病，目前尚无治愈方法;它通过攻击控制运动的神经元和神经，影响大脑和脊髓，导致它们死亡。目前在英国，只有一种药物被批准用于治疗肌萎缩性侧索硬化症，这种药物可以延长患者的寿命几个月，而且只对极少数患者有效。三分之一的患者在确诊后一年内死亡。

FTD是一种相关疾病，具有相似的潜在原因;症状包括语言障碍、个性改变和认知困难。

研究人员表示，这一发现为新的治疗方法带来了希望;通过开发一种治疗方法来阻止UNC13A基因指令的破坏，大多数ALS患者和大约一半的FTD患者的疾病进展可以减缓。

通讯作者皮埃特罗·弗拉塔教授(伦敦大学皇后广场神经病学研究所)说:“基因治疗的大部分研究都集中在与家族性ALS(肌萎缩性侧索硬化症)有关的基因上，但绝大多数病例是散发的，没有已知的家族病史。”

共同通讯作者迈克尔·沃德博士(美国国立卫生研究院国家神经疾病和中风研究所)补充说:“我们很早就知道，UNC13A基因变异会增加患ALS和痴呆症的风险，但没有人知道为什么会这样。我们的团队共同展示了ALS的这一遗传风险因素是如何与核心疾病机制TDp-43缺失相互作用的，从而恶化疾病进程。”

TDp-43在肌萎缩侧索硬化症和FTD中起关键作用

可以说，ALS研究中最重要的蛋白质是TDp-43，因为在大多数情况下(也包括一半的FTD病例)，该蛋白质被错误地从细胞核中射出。这阻止了TDp-43执行其重要功能，如确保mRNA的正确生成。

沃德博士说:“我们早就知道，大多数肌萎缩性侧索硬化症(ALS)患者和大约一半的颞叶萎缩性侧索硬化症(FTD)患者会失去一种名为TDp-43的关键蛋白质的功能，从而对受影响的神经细胞造成严重破坏。但我们还不知道如何扭转失去TDp-43带来的最严重后果。”

作为实验研究的一部分，研究人员使用皮肤来源的人类干细胞在培养皿中制造神经细胞，并使用基于CRISpR-Cas9的新技术从这些细胞中去除TDp-43蛋白。

然后，科学家们能够研究这些没有TDp-43的神经元与健康神经元的区别。他们发现，UNC13A蛋白的mRNA被破坏了，这意味着实验室培养的神经元中的核糖体不能正确地产生UNC13A蛋白。此外，当研究小组观察ALS和FTD患者的大脑样本时，他们再次发现，UNC13A的mRNA是不正确的，这证实了他们的实验复制了真实世界的疾病过程。

鉴于UNC13A在促进神经元通讯方面的重要作用，它的破坏可能会损害神经元功能，并导致ALS和FTD患者的神经退化。

遗传变异增加了UNC13A mRNA腐蚀的风险

UNC13A基因及其相应的蛋白质长期感兴趣的运动神经元疾病,研究人员,与先前的研究表明常见基因变异增加的风险和疾病的严重程度,在大多数人的影响虽然是良性疾病(一半的人口携带这些变体之一,这只对ALS或FTD患者有害)。然而，尽管进行了超过10年的研究，这一现象的确切原因仍然是个谜，因为这些变异并不直接改变UNC13A蛋白质编码序列，而是位于“垃圾DNA”区域。

研究人员认为，他们已经找到了这个关键问题的答案:他们发现，一旦ALS和FTD疾病病程开始，以及相关的TDp-43蛋白的丧失，与风险相关的变异极大地增加了UNC13A mRNA被破坏的机会。因此，具有这些遗传变异的患者可能遭受更大的UNC13A损失，导致更严重的疾病。

该研究的共同主要作者、博士生奥斯卡·威尔金斯(伦敦大学皇后广场神经学研究所和弗朗西斯·克里克研究所)说:“这些结果代表了一个重大突破，原因有几个。首先，他们解释了为什么UNC13A基因变异会增加运动神经元疾病和痴呆的风险，这个问题已经困扰了研究人员十多年。他们也首次证明了核TDp-43功能丧失与ALS之间的遗传联系，提高了对这种中心疾病机制的科学理解。”

下一个步骤

Fratta教授说:“我们已经建立了多年的基因研究，确定了UNC13A与运动神经元疾病和FTD有关，并支持它与新的分子生物学发现，确认基因绝对是疾病过程的基础。

“我们希望在未来几年进行试验，开发出这种治疗方法，有可能极大地改善ALS患者的生活。”

研究人员相信，有了这些新信息，运动神经元疾病的新疗法可以阻止患者体内的UNC13A mRNA被破坏。

TDp-43 loss and ALS-risk SNps drive mis-splicing and depletion of UNC13A