博士后研究员Yasir Suhail与生物医学工程系助理教授Kshitiz一起在《美国国家科学院院刊》上发表文章，揭示了哺乳动物基因组中的调控序列，包括牛、猪、马、人类解释了子宫内膜是如何被胎盘入侵的，以及正常组织是如何被癌症入侵的。

耶鲁大学进化生物学和生态学教授冈特·瓦格纳也加入了苏海尔和Kshitiz的研究。

在包括人类在内的许多哺乳动物中，胎盘在怀孕期间侵入子宫壁的方式与癌细胞侵入周围组织的方式相同。

Kshitiz说:“当你看到胎盘的图片时，它看起来与身体其他部位的癌症惊人地相似，甚至分子机制也非常相似。”这与牛和马的情况截然不同，牛和马的胎盘不会侵入母体。在这些哺乳动物体内，癌细胞也不会像人类那样侵入周围环境。”

Kshitiz和耶鲁大学的Gunter Wagner和Andre Levchenko在《自然生态与进化》(Nature Ecology & Evolution)杂志上的一项开创性发现中，首次将癌症转移到奶牛和人类身上进行了比较。Kshitiz观察了不同物种的子宫内膜细胞，发现为了抵抗胎盘的入侵，某些物种经过一段时间的进化，使它们的基质细胞——器官中的结缔组织细胞——能够高度抵抗任何入侵。

最新的研究更深入地研究了哺乳动物之间的比较遗传学，揭示了基因调节的变化是如何影响牛和马的耐药性，并使人类容易患上恶性癌症的。通过比较耶鲁大学Wagner和Jamie Maziarz产生的数据，Suhail开发了一个模型来确定转录因子(调节基因表达的蛋白质)的结合是如何解释不同物种哺乳动物对入侵的抵抗力变化的。

“我们的新框架确定了关键的转录因子，并研究了它们的目标与牛、猪、马和人类的不同之处，”Suhail说。“我们从其他物种身上学到的东西可以直接应用于推进我们对人类癌症的理解。”

Suhail使用基因组序列和基因表达信息来预测特定的信号蛋白，这些蛋白驱动基因表达，降低人类细胞入侵的易感性。使用定制的生物芯片，研究人员能够确认这些预测的蛋白质确实减少了癌症和胎盘细胞的侵袭。跨物种的进化预测很难通过实验来验证，因此，对研究人员来说，从实验上证实这个理论是非常令人满意的。

“我们都认为人类癌症是癌细胞本身的结果。但我们提出的是，哺乳动物有非常不同的机制来抵抗癌症扩散，而这些机制实际上已经衍生出来抵抗胎儿侵入母亲体内，”Kshitiz说。“对恶性肿瘤的脆弱可能部分是进化上的妥协，从而允许侵入性怀孕。”

当其他研究人员将目标对准癌症和免疫细胞时，Kshitiz的实验室专注于健康细胞如何限制周围癌症的生长。这种方法可以帮助我们重新思考治疗癌症的方法。

“这项研究确定了解释这些差异的特定基因调节机制，并为我们重新思考抗癌治疗指明了许多方向，从那些杀死癌症的疗法到创造将癌症“遏制在其范围内”的新疗法。”

Journal Reference:

Yasir Suhail, Jamie D. Maziarz, Ashkan Novin, Anasuya Dighe, Junaid Afzal, Gunter Wagner, Kshitiz. Tracing the cis-regulatory changes underlying the endometrial control of placental invasion. proceedings of the National Academy of Sciences, 2022; 119 (6): e2111256119 DOI: 10.1073/pnas.2111256119