根据莱斯大学的生物科学家的说法，这种抑制蛋白在生命早期阶段是关键，那时胚胎干细胞的命运是由节点信号通路决定的。

由莱斯大学Aryeh Warmflash实验室和博士后研究员Lizhong Liu领导的实验，首次将Nodal和Lefty的互动机制可视化，从而确定哺乳动物胚胎未来的身体规划。

他们的研究结果发表在开放获取的《Nature Communications》杂志上。

这项研究不仅显示了被称为形态发生素（morphogens）的Nodal信号分子是如何被Lefty控制的，而且还显示了Nodal蛋白直接从一个细胞传递到另一个细胞，从而触发受体转录新的Nodals。与此同时，当细胞第一次接收到Nodal信号时，一波Lefty的转录会瞬间被触发，从而调节波的速度。

“基本上，我们展示的不是蛋白质形成的梯度和指示细胞变成不同类型的细胞，而是涉及的分子根本不扩散，”Warmflash说。相反，细胞会将信号中继，这样每个细胞产生信号并传递给它的邻居，从而使邻居产生信号，以此类推。这有点像电话游戏。”

Warmflash和他的团队多年来开发的独特的实验模型使他们能够看到原肠胚形成的早期阶段，也就是分化发生的最初阶段。圆形的细胞群与胚胎没有任何相似之处，也没有遵循既定的伦理准则，但细胞之间的交流和反应却是真实的，它们从中心向边缘分化为三种典型的胚层——外胚层、中胚层和内胚层。

但到目前为止，将节点蛋白（Nodal）可视化一直是个问题。在这项新研究中，Liu找到了一种方法，将荧光标记添加到不以任何方式影响原肠泌乳的节点蛋白中。

“我们需要确定荧光标记不会影响功能，”Liu说，他花了两年时间寻找解决方案。“因为标签太大了——基本上是结蛋白结合分子的一半——我们不知道它是否会影响(细胞)分泌或扩散。”

一旦确定标签是良性的，实验室就开始跟踪Nodal在不同构型的细胞株中，以及在有或没有Lefty的两种人类变体的情况下，长达42小时的进展。他们发现，没有Lefty的存在，Nodal向聚集中心的扩散速度要快得多。

Liu说，在哺乳动物系统中追踪单个蛋白质的能力，可能会导致对形态形成和它的抑制剂占领其领地的机制的发现。

传统上，模式被认为是由于一些蛋白质扩散速度比其他蛋白质快，局部Nodal的活动可能导致Lefty的产生，它比Nodal扩散得更远，并将信号限制在一个特定的范围内，他说这个理论还没有经过严格的测试。

令研究人员惊讶的是，对内源性分子的直接观察没有显示出Nodal扩散的迹象。相反，向内移动的波是每个细胞产生的新的Nodal蛋白质的结果，然后触发邻近的细胞做同样的事情。

实验室能够通过创造缺乏Nodal蛋白的细胞来证明这对波是必要的。这些细胞可以接收到信号，但不能将其传递给它们的邻居。

研究人员还发现，虽然Lefty在原肠分泌实验中没有扩散，但它在其他情况下可以移动更长的距离。

“我们想要了解是什么决定了Lefty蛋白在特定环境下的扩散率，”Liu说。“这是因为人类Lefty的两种变体表现出不同的扩散和表达模式吗?这个问题很难回答，因为它们在DNA和氨基酸水平上非常相似。我们得想办法把它们区分开来。”

他说:“我们感兴趣的另一件事是了解Node和Lefty如何与其他辅助因素合作来定义身体轴。头在哪儿，尾在哪儿，左右两边在哪儿?我们知道，在斑马鱼中，Nodal与共同受体一起工作，但在更高的哺乳动物细胞中，共同受体可能是根本不同的。”

Lizhong Liu, Anastasiia Nemashkalo, Luisa Rezende, Ji Yoon Jung, Sapna Chhabra, M. Cecilia Guerra, Idse Heemskerk, Aryeh Warmflash. Nodal is a short-range morphogen with activity that spreads through a relay mechanism in human gastruloids. Nature Communications, 2022; 13 (1)