生命科学学院郑晓峰课题组揭示Warburg效应调控新机制

近日生命科学学院郑晓峰教授课题组在Oncogene期刊发表了题为“Deubiquitinase OTUB2 exacerbates the progression of colorectal cancer by promoting pKM2 activity and glycolysis”的研究文章。该研究发现去泛素化酶OTUB2通过调控Warburg效应通路关键代谢酶pKM2的泛素化修饰来调控细胞代谢效率，进而促进结直肠癌的发展。

Warburg效应是肿瘤细胞代谢的标志性特征，肿瘤细胞代谢的异常调控将显著影响肿瘤细胞的增殖。不同的蛋白质翻译后修饰通过调节糖酵解通路中关键蛋白的翻译后修饰来影响糖酵解的效率，进而影响肿瘤细胞代谢重编程。研究发现OTUB2在结直肠癌（CRC）中高表达，该去泛素化酶通过调控有氧糖酵解来促进结直肠癌的发生发展。对其分子机制的研究发现，OTUB2能够与糖酵解通路中关键酶丙酮酸激酶pKM2直接相互作用，通过阻碍pKM2与其泛素E3连接酶parkin的相互作用来抑制pKM2的泛素化修饰和通过蛋白酶体的降解，进而增强pKM2的活性和糖酵解效率。在葡萄糖饥饿条件下，OTUB2与pKM2的相互作用增强，利于CRC细胞的代谢和生长。OTUB2的缺失能够抑制葡萄糖的摄取、乳酸的生成以及细胞中ATp的生成，进而抑制CRC细胞的增殖和迁移，增加肿瘤细胞的凋亡和对化疗药物的敏感性。裸鼠成瘤实验也证明OTUB2的敲除会抑制成瘤。

该研究有助于了解去泛素化酶OTUB2在结直肠癌病人中高表达的原因，揭示了其通过调控肿瘤细胞代谢促进肿瘤发展的分子机制，加深了人们对肿瘤细胞代谢调控机制的认识。

OTUB2调控pKM2泛素化修饰进而影响肿瘤细胞代谢的模式图

北京大学郑晓峰课题组的博士研究生于书玉为Oncogene文章第一作者，郑晓峰为文章的通讯作者。北大生科院博士生臧维成和廖礼铭也在该课题中作出了重要贡献。该研究得到了国家自然科学基金重点项目、蛋白质与植物基因研究国家重点实验室、生命科学学院、生命科学学院仪器中心以及凤凰平台的大力支持。