Alzheimer’s Disease Brain Treatment

增强去甲肾上腺素可减少轻度认知障碍患者的神经炎症标志物。

艾莫利大学大脑健康中心的一项研究表明，用阿托西汀(一种用于治疗多动症的药物)提高神经递质去甲肾上腺素的水平，可能能够阻止有早期阿尔茨海默病迹象的人的神经退化。

研究结果于2021年12月17日发表在《Brain》杂志上。

这是首次发表的显示对Tau蛋白有显著影响的临床研究之一，Tau蛋白在老年痴呆症患者的大脑中形成神经纤维缠结。在39名轻度认知障碍(MCI)患者中，6个月的阿托西汀治疗降低了研究参与者脑脊液(CSF)中的Tau蛋白水平，并使其他神经炎症标志物标准化。

这项研究指出了一种治疗阿尔茨海默氏症的替代药物策略，它不依赖于Tau蛋白或另一种阿尔茨海默氏症相关蛋白质-淀粉样蛋白的抗体。最近FDA批准的一种药物adacanumab是针对β-淀粉样蛋白的，但它的好处在该领域的专家中存在争议。

艾莫利大学的研究人员得出结论，对阿托西汀在轻度认知障碍和老年痴呆症中的作用进行更大规模、更长期的研究是必要的。该药物对认知或其他临床结果没有显著影响，这是预期的，因为研究持续时间相对较短。

艾莫利大学医学院人类遗传学教授、资深作者David Weinshenker博士说:“阿托西汀的主要优势之一是，它已经获得了FDA的批准，并被认为是安全的。”“阿托西汀对脑网络活动和脑脊液炎症标志物的有益作用值得乐观。”

“我们对试验的结果感到鼓舞，”首席作者Allan Levey博士说，他是埃默里大学医学院的神经学教授。“这种治疗是安全的，在有轻度认知障碍的患者中耐受性良好，并且正如我们假设的那样调节了大脑神经递质去甲肾上腺素。此外，我们的探索性研究在成像和脊髓液生物标志物方面显示出了有希望的结果，这些结果需要在更大的研究和更长的治疗周期中进行随访。”

埃默里大学的研究人员选择了阿托西汀(atomoxetine)，其目的是提高大脑去甲肾上腺素的水平，他们认为去甲肾上腺素可以稳定大脑中一个脆弱的区域，抵御阿尔茨海默氏症相关的神经退化。

去甲肾上腺素主要是由蓝斑产生的，这是脑干的一个区域，似乎是第一个显示与阿尔茨海默病相关的病理——即使在健康的中年人中也是如此。去甲肾上腺素被认为可以减少炎症，并鼓励被称为小胶质细胞的垃圾清除细胞清除诸如β -淀粉样蛋白和Tau蛋白的聚集物。提高去甲肾上腺素水平对阿尔茨海默症小鼠和大鼠模型的认知和病理有积极的影响。

Weinshenker说:“我们发现，阿托西汀显著提高了这些患者的脑脊液去甲肾上腺素水平，这似乎是显而易见的，但却是绝对必要的。对于许多药物和试验来说，很难证明目标参与性。我们能够直接评估目标接触情况。”

Weinshenker还强调，该试验是基于在动物模型上进行的临床前研究，证明了去甲肾上腺素的潜力。

“使用阿托西汀治疗轻度认知障碍和阿尔茨海默氏症的整个想法来自于用啮齿动物来建模和控制这些疾病的各个方面的研究，如果没有美国国立卫生研究院、阿尔茨海默氏症协会、阿尔茨海默氏症药物发现基金会的资助，这是不可能实现的，还有私人捐助者，”他说。“支持动物研究对于神经退化领域的生物医学突破至关重要。”

埃默里大学的这项研究是在2012年至2018年之间进行的，采用了交叉设计，这样一组中一半的人在前六个月接受了阿托西汀，另一半人接受了安慰剂，然后他们换了组。在前六个月接受了阿托西汀治疗的参与者在治疗停止后可能会有后遗症，所以他们的第二个六个月并不一定是纯粹的安慰剂。

研究参与者都被诊断患有轻度认知障碍，根据Tau蛋白和β -淀粉样蛋白的测量，他们的脑脊液中有潜在的阿尔茨海默病进展标记。

研究人员测量了参与者脑脊液中数十种蛋白质的水平;阿托西汀治疗对Tau蛋白的影响很小——在六个月的时间里大约降低了5%——但如果持续下去，它可能对阿尔茨海默病的病理产生更大的影响。对-淀粉样蛋白无明显影响。

此外，在服用阿托西汀的参与者中，研究人员能够通过pET(正电子发射断层扫描)大脑成像检测到内侧颞叶代谢的增加，这对记忆至关重要。

研究参与者从低剂量的阿托西汀开始，然后逐渐增加到较高剂量，每天100毫克。服用阿托西汀的参与者确实减轻了体重(平均4磅)，心率增加了(大约每分钟5次)，但他们的血压没有明显升高。一些人报告了胃肠道症状、口干或头晕等副作用。

FDA在2002年批准阿托西汀用于治疗儿童和成人的注意力缺陷多动障碍(ADHD)，该药物已被证明对老年人是安全的。与通常用于ADHD的常规兴奋剂相比，它被认为具有较低的滥用潜力。

展望未来，现在可以使用核磁共振技术可视化活人蓝斑的完整性，所以这可能是一个更大的后续研究的重要组成部分，Weinshenker说。最近研究了阿托西汀对帕金森氏症患者的作用——蓝斑完整性降低的患者获益更大。

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