确定更好的靶标是当今药物开发面临的关键挑战之一。

自20世纪90年代以来，制药业通过基于靶点的药物发现(TDD)模式开发出了多种改变癌症和其他疾病治疗的药物。

因此，世界各地的科学家和药物开发商都发现了靶标方面一直保持着积极的投资。

谁是下一个pD-1?

谁是真正能替代Aβ的有效阿尔兹海默症靶点?

谁是有望解决全球肥胖问题的力量目标?

医学科学家一直在寻找这些问题的答案。这些答案也是实现下一个医学突破的关键。

2021年，科学家们在发现新目标方面取得了许多重要成果。例如，在抗癌方面，出现了多个里程碑性的靶基因，如ID3、SOX4、CLIp1-LTK、DDR1、GABA A受体、COp1、METTL3、CD161、NSD3、neutrophilelastase等。

CAR-T先驱Carl H. June教授的团队今年也发现了两个重要的CAR-T治疗实体肿瘤的新靶点：ID3和SOX4。GABA A受体已经引起了从神经疾病到癌症领域的广泛关注。

在肥胖问题方面，科学家已经确定了IL-27和GpR75等关键目标。其中，GpR75在论文发表后不到一个月就被阿斯利康“看中”，并与Regeneron达成合作。

此外，在过去的一年中，阿尔茨海默病、NASH、糖尿病、衰老、心血管疾病、动脉粥样硬化、肌萎缩侧索硬化症、慢性阻塞性肺病、细菌感染、疼痛等疾病领域也有新的靶点发现进展。

今年年底，专家们从2021年100项最值得关注的新靶点相关研究中筛选出19项里程碑式的新靶点，希望为创新药物开发商和投资者提供一些参考。


里程碑目标①:ID3, SOX4

杂志:Cell

领域:癌症,CAR-T

摘要:https://doi.org/10.1016/j.cell.2021.11.016

结果:

《Cell》12月2日发表的一项研究，宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的科学家透露关键CAR-T损耗过程的分子机制,指出潜在的有效的策略来克服损耗过程,为CAR-T实体肿瘤的治疗带来了新的希望。

在这项研究中，Carl H. June教授和他的同事发现基因调控因子ID3和SOX4在T细胞衰竭过程中发挥了关键作用，沉默这两个因子大大增强了CAR-T的肿瘤杀伤作用。（延伸阅读：Cell最新发现：对T细胞衰竭的新认识可以改善癌症免疫治疗）


里程碑目标②:B4GALT1

杂志:Science

领域:心血管疾病

摘要:DOI:10.1126/science.abe0348

结果:

血液中低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)和纤维蛋白原水平升高是心血管疾病的独立危险因素。

在12月2日发表在《Science》杂志上的一项研究中，来自马里兰大学和Regeneron遗传学中心的科学家们发现，B4GALT1基因的变异不仅与低密度脂蛋白胆固醇水平有关，而且还与纤维蛋白原水平的降低有关。这种联系似乎能显著降低一个人患心脏病的风险。

携带这种突变的小鼠也显示出低密度脂蛋白、胆固醇和纤维蛋白原水平下降，证实了这种突变的作用。研究人员表示，这是他们首次发现一种基因变体，可以显著降低两种心脏病风险因素的水平(携带这种突变的人患心脏病的风险降低了35%)。

这一发现可能会带来帮助预防动脉阻塞、血栓和心血管疾病的新疗法。（延伸阅读：Science：第一次发现一种可显著降低两种心脏病风险因素水平的基因变异）


里程碑目标③:IL-27

杂志:Nature

领域:肥胖

摘要:https://doi.org/10.1038/s41586-021-04127-5

结果:

11月24日，《Nature》杂志在线发表了暨南大学尹芝南教授团队的研究论文。

本研究首次发现IL-27信号通路在代谢性疾病中的保护作用，并首次证明IL-27受体(IL-27Ra，或WSX-1)在非免疫细胞-脂肪细胞上表达并发挥重要作用。

这一发现改变了对IL-27功能的现有认识。IL-27作为一种免疫调节分子，除了主要表达在T细胞上，在感染免疫和自身免疫性疾病中发挥作用和功能外，本工作揭示了IL-27。

IL-27信号通路在代谢性疾病中发挥重要作用，也为未来肥胖相关代谢综合征的治疗提供了新的靶点。（延伸阅读：暨南大学最新Nature发文：IL-27信号通路可促进脂肪产热，抑制肥胖）


里程碑目标④:CLIp1-LTK

杂志:Nature

领域:癌症(非小细胞肺癌)

摘要:https://doi.org/10.1038/s41586-021-04135-5

结果:

11月24日，在《Nature》杂志上发表的一项新研究中，日本国家癌症中心的研究人员利用该团队自行开发的肺癌基因组筛查平台(LC-SCRUM-Asia)，通过一系列研究，筛查潜在的肺癌致癌物。他们发现CLIp1-LTK是治疗非小细胞肺癌的新靶点。

应用抑制剂lorlatinib治疗第一例CLIp1-LTK的NSCLC患者后，取得了良好的临床效果。

里程碑目标⑤:CRMp2, Ubc9

杂志：Science Translational Medicine

领域:疼痛

摘要：DOI: 10.1126/scitranslmed.abh1314

结果:

电压门控钠通道Nav1.7在感觉神经元上表达，在疼痛中起关键作用。因此，它是一个有吸引力的治疗目标。

然而，直接阻断这一渠道的努力并没有带来成功的治疗。在11月10日发表在《科学转化医学》(Science Translational Medicine)杂志上的一项研究中，来自亚利桑那大学(University of Arizona)的科学家报告称，一种针对Nav1.7相互作用蛋白的小分子CRMp2可以间接调节Nav1.7的活性。并在动物疼痛模型中产生止痛作用。CRMp2 (collapse sin response mediator protein 2)是Nav1.7的辅助蛋白。

先前的研究表明，当赖氨酸374被类泛素化修饰（SUMOylation）时，CRMp2促进了质膜上Nav1.7的表达，当抑制CRMp2-lys374 SUMOylation时，会增加Nav1.7的内在化。

在这项新研究中，经过广泛筛选的科学家发现了一种化合物，可以针对含有CRMp2-Lys374的口袋。体内研究表明，该化合物可以阻断CRMp2和Ubc9(负责CRMp2-lys374 SUMOylation的酶)之间的相互作用。

神经细胞培养研究表明，该化合物消除了CRMp2的SUMOylation，并促进网格蛋白介导的Nav1.7的内化。

接下来，研究人员通过一系列的给药途径测试了这种化合物在各种动物疼痛模型中的有效性。

他们发现鞘内给药和口服给药都有镇痛作用。此外，在小鼠模型中，这种化合物没有引起运动障碍或焦虑或抑郁行为，也没有表现出成瘾的副作用。

这些结果表明，选择性靶向CRMp2 SUMOylation可能是开发Nav1.7治疗潜力的一种新途径。（延伸阅读：靶向疼痛离子通道，非阿片类化合物提供创新疼痛缓解术）


里程碑目标⑥:DDR1

杂志:Nature

领域:癌症

摘要:https://doi.org/10.1038/s41586-021-04057-2

结果:

11月3日，在《Nature》杂志上发表的一项研究中，来自乔治华盛顿大学和其他机构的科学家发现了一种名为盘状结构域受体1 (DDR1)的关键分子，它实际上阻止了免疫细胞接近肿瘤的“罪犯”。抑制DDR1的表达可降低TME的免疫抑制作用，为肿瘤免疫治疗铺平道路。

值得一提的是，在论文发表的同一天，获得该研究专利授权的parthenon Therapeutics也宣布完成6500万美元的A轮融资。辉瑞制药公司(pfizer)也在投资者之列。（延伸阅读： 《Nature》新发现一种肿瘤的“防盗网”分子）

里程碑目标⑦:GABA A受体

杂志:Nature

领域:癌症

摘要:https://doi.org/10.1038/s41586-021-04082-1

结果:

在11月3日发表在《Nature》杂志上的一项研究中，日本京都大学和横滨物理化学研究所的研究小组发现，B细胞可以释放γ -氨基丁酸代谢产物(GABA，一种著名的神经递质)分子。GABA促进单核细胞向抗炎巨噬细胞分化，分泌白介素-10 (IL-10)，从而抑制抗肿瘤CD8 T细胞应答。

这种B细胞分泌的GABA为癌症免疫治疗指明了新的发展方向。（延伸阅读：Nature：B细胞释放的GABA会减弱对肿瘤的免疫反应）


里程碑目标⑧:COp1

杂志:Cell

领域:癌症(三阴性乳腺癌)

摘要:https://doi.org/10.1016/j.cell.2021.09.006

结果:

在9月27日发表在《Cell》杂志上的一项研究中，Dana-Farber癌症研究所的研究人员发现，癌细胞中E3泛素连接酶Cop1的缺失会减少巨噬细胞相关趋化因子的分泌和分泌。肿瘤巨噬细胞浸润并能增强肿瘤对免疫检查点抑制剂治疗的反应。

因此，Cop1是提高三阴性乳腺癌免疫治疗效果的潜在靶点。


里程碑目标⑨:LRp1

杂志:Cell

领域:裂谷热（Rift Valley Fever）

摘要:https://doi.org/10.1016/j.cell.2021.09.001

结果:

裂谷热病毒(RVFV)是一种具有大流行潜力的人畜共患病病原体。RVFV通过病毒糖蛋白(virus glycoprotein, Gn)介导进入细胞，但相关的宿主因子尚不清楚。

9月23日，来自匹兹堡大学和华盛顿大学的科学家们在《Cell》杂志上发表的一篇论文中，通过全基因组CRISpR筛选，发现了低密度脂蛋白受体相关蛋白1 (mouseLrp1/human LRp1)和热休克（heat shock）。

蛋白质(Grp94)和受体相关蛋白(RAp)是RVFV感染的关键宿主因子。RVFV Gn直接结合到特定的Lrp1簇，独立于糖基化。

在不同的细胞系中，添加外源鼠RAp域3 (mRApD3)和抗Lrp1抗体可以中和RVFV感染。

用致病性RVFV感染小鼠，然后对小鼠进行mRApD3治疗，可以保护小鼠免于疾病和死亡。

总之，这些数据支持Lrp1作为RVFV感染的宿主进入因子，并定义了一个限制RVFV感染的新靶点。（延伸阅读：Cell确定了致命病毒感染细胞的途径）


里程碑目标⑩:TNK1

杂志:Nature Communications

领域:癌症

摘要:https://doi.org/10.1038/s41467-021-25622-3

结果:

TNK1是一种非受体酪氨酸激酶，其生物学功能尚不清楚。在9月9日发表在《自然通讯》(Nature Communications)杂志上的一篇论文中，杨伯翰大学(Brigham Young University)的科学家们确定了人类原发性癌症对TNK1的依赖性。

在细胞培养和小鼠模型中，活性的TNK1可以诱导淋巴样细胞在不依赖生长因子的情况下增殖。研究发现一种能有效抑制体内肿瘤生长的TNK1抑制剂(Tp-5801)。


里程碑目标⑪：HULC

杂志:Science

领域:苯丙酮尿（phenylketonuria）

摘要:DOI: 10.1126/science.aba4991

结果:

长链非编码RNA(lncRNAs)在包括苯丙酮尿症(pKU)在内的遗传代谢性疾病中的功能作用尚不清楚。

8月6日，德克萨斯大学MD安德森癌症中心的科学家在《Science》杂志上发表的一篇论文中发现，两种lncRNAs(一种在小鼠体内，一种在人类体内)可以与苯丙氨酸羟化酶相互作用并调节其功能。用模拟这种lncRNAs功能的修饰RNA治疗改善了苯丙酮尿症小鼠模型的疾病表型。

具体来说，研究已经证实小鼠lncRNA对和人类HULC与苯丙氨酸羟化酶(pAH)有关。敲除这对lncRNA的小鼠表现出与人类pKU非常相似的症状。

在人诱导多能干细胞分化的肝细胞中，HULC缺失导致pAH酶活性下降。

机制研究表明，HULC通过促进多环芳烃底物和多环芳烃辅助因子的相互作用调控多环芳烃的酶活性。为了开发一种恢复肝脏lncRNAs的治疗策略，研究人员设计了GalNAc-HULC模拟物来治疗pair - / -和pah R408W/R408W小鼠。

结果表明，小鼠模型中苯丙氨酸水平降低，改善了小鼠对苯丙氨酸的耐受性。（延伸阅读：Science发现调节苯丙酮尿症的新因子）


里程碑目标⑫:GpR75

杂志:Science

领域:肥胖

摘要：DOI: 10.1126/science.abf8683

结果:

7月2日，美国Regeneron遗传中心研究组在《Science》杂志上报道称，发现了GpR75基因的突变可以预防肥胖。

Regeneron的药物开发人员正在使用公司的VelocImmune技术，从人源化的小鼠身上产生抗体，以寻找能够模仿GpR75突变体保护特性的药物。

值得一提的是，在本文发表后不到一个月(7月27日)，阿斯利康宣布与Regeneron合作，共同研究、开发和商业化靶向GpR75的小分子疗法。


里程碑目标⑬:RBM39

杂志:Cell

领域:癌症

摘要:https://doi.org/10.1016/j.cell.2021.05.038

结果:

癌细胞中RNA剪接的改变也可能导致新的表位的产生。在6月24日发表在《Cell》杂志上的一篇论文中，来自弗雷德·哈金森癌症研究中心和纪念斯隆·凯特琳癌症中心的科学家证实，通过特定药物类别对剪接进行药理调节，可以产生真正的新抗原，并触发抗肿瘤免疫，增强免疫检查点阻断治疗效果。

免疫细胞可以很好的耐受辅助剪接因子RBM39的降解和I型pRMT的抑制(RNA剪接因子是精氨酸甲基化程度最高的蛋白)。

因此，通过抑制I型或II型蛋白精氨酸甲基化，使用pRMT阻断精氨酸二甲基化的药物强烈干扰剪接。

机制研究表明，剪接调节抑制肿瘤生长和增强检查点阻断治疗效果的作用取决于宿主T细胞和肿瘤MHC I类肽的呈现。

这些结果表明，剪接调控是一个尚未开发的免疫原性肽的来源，并提供了一种手段，以增加对检查点封锁的反应。


里程碑目标⑭:CSE

杂志:Science

领域:细菌感染

摘要:DOI: 10.1126/science.abd8377

结果:

在6月11日发表在《Science》杂志上的一项研究中，纽约大学医学院的科学家们发现了一种自然防御机制，可以保护细菌不受通常致命剂量抗生素的伤害。通过筛选现有的药物库，科学家们确定了3种候选药物，它们可以通过抑制一种称为胱硫氨酸γ -裂解酶(CSE)系统的酶来有效削弱细菌的防御。

研究结果支持使用小分子增强剂来提高细菌对抗生素的敏感性的策略。


里程碑目标⑮：ELANE

杂志:Cell

领域:癌症

摘要:https://doi.org/10.1016/j.cell.2021.04.016

结果:

6月10日，芝加哥大学的科学家在《Cell》杂志上发表了一篇论文，描述了一种惊人的新机制，通过这种机制，人体自身的免疫系统可以保护宿主细胞而不伤害它。

消除癌细胞。具体来说，研究发现，人类中性粒细胞释放具有催化活性的中性粒细胞弹性酶(ELANE)，可以杀死多种类型的癌细胞，而不伤害非癌细胞。

ELANE能抑制原发肿瘤的生长，并产生CD8+T细胞介导的远端效应来攻击远处转移。这些发现增加了将ELANE发展为广泛的抗癌疗法的可能性。


里程碑目标⑯:METTL3

杂志:Nature

领域:肿瘤(白血病)

摘要:https://doi.org/10.1038/s41586-021-03536-w

结果:

4月26日，剑桥大学的研究人员在《Nature》杂志上发表了一项研究，报告了一种治疗AML的新方法。

该方法以甲基转移酶样蛋白(methyltransferase like protein, METTL)3为靶点，在DNA转化为蛋白质的过程中发挥关键作用，开发出一种药物小分子STM2457。

研究表明，STM2457可有效破坏AML小鼠模型中白血病细胞的增殖和扩张，显著延长小鼠的寿命。


里程碑目标⑰:DNp H1

杂志:Science

领域：癌症(乳腺癌、卵巢癌)

摘要：DOI: 10.1126/science.abb4542

结果:

4月9日，英国弗朗西斯克里克研究所的一组科学家在《Science》杂志上发表了一篇具有里程碑意义的文章。

他们发现，阻断一种叫做DNpH1的蛋白质来干扰核苷酸代谢可以增加肿瘤对pARp抑制剂的敏感性。

研究表明，“DNpH1抑制剂联合pARp抑制剂”有望改善部分乳腺癌患者的治疗。


里程碑目标⑱:CD161

杂志:Cell

领域：肿瘤(弥漫性胶质瘤)

摘要:https://doi.org/10.1016/j.cell.2021.01.022

结果:

在2月15日发表在《Cell》杂志上的一篇论文中，来自马萨诸塞州总医院Dana-Farber癌症研究所和Broad研究所的科学家们发现了恶性脑瘤免疫治疗的一个潜在新靶点——CD161，该靶点是一种抑制T细胞抗癌活性的分子，从而大大阻碍了免疫疗法的疗效。

当分析来自弥漫性胶质瘤患者的样本时，研究人员发现，浸润肿瘤的T细胞表达CD161。大脑中肿瘤细胞和免疫抑制髓系细胞上的CLEC2D分子激活CD161受体。

最终，CD161的激活会削弱T细胞对肿瘤细胞的攻击。


里程碑目标⑲:NSD3

杂志:Nature

领域:癌症

摘要:https://doi.org/10.1038/s41586-020-03170-y

结果:

2月3日，发表在《Nature》杂志上的一篇论文揭示了NSD3促癌功能背后的机制。

NSD3是组蛋白H3的36位赖氨酸(H3K36)甲基转移酶，它催化H3K36的二甲基化，即两个甲基的添加。

Gozani教授和他的合作者发现，在人类肿瘤中，NSD3变得失调，要么是随着拷贝数的增加，要么是通过错义突变来增加其催化活性。

此外，研究表明，NSD3过度活跃的肿瘤中H3K36二甲基化水平升高。

通过基因组分析技术，科学家发现致癌NSD3可催化致癌基因蛋白编码区H3K36的二甲基化，从而提高这些基因的表达率。

一组重要的实验表明，NSD3拷贝数的增加(比错义突变更常见)导致肺癌细胞对NSD3的催化功能“上瘾”，因为NSD3的缺失可以减少H3K36二甲基化，减少癌症驱动基因。

阻碍细胞生长的表达。这些结果表明NSD3介导的催化作用可能是这些肿瘤的一个药物靶点。