当免疫系统反应不正确并攻击个体自身身体时，就会发生自身免疫性疾病。免疫系统的细胞和抗体随后对人体的蛋白质（称为自体抗原）发生反应。了解哪些自体抗原与特定疾病相关对于理解疾病机制很重要，这反过来又可以促进诊断和治疗。一般来说常规的研究路径是先研究个体疾病，以发现和识别相关的自体抗原。

瑞典乌普萨拉大学、卡罗林斯卡研究所和日本大阪城市大学的研究人员在一项研究中采取了相反的方法：他们将重点放在疑似自体抗原上，然后对匹配的疾病进行了广泛的搜索。他们从一种叫做转谷氨酰胺酶1（TGM1）的皮肤蛋白质开始。它被认为与遗传性皮肤病有关，所属的蛋白质家族——转谷氨酰胺酶的9个成员中有6个已知是自体抗原。同一蛋白质家族中这样高比例的自体抗原引起了研究人员怀疑——这也可能成为免疫系统目标。为了查明TGM1是否也与自身免疫性疾病有关，他们在500多名患有各种自体免疫性和原因不明的皮肤病的患者中进行了研究。

“最终，我们找到了一个匹配，”乌普萨拉大学主攻自体免疫疾病的医生和研究员、卡罗林斯卡学院索尔纳医学系附属研究员尼尔斯·兰德格林领导了这项研究。“我们发现患有癌症相关和严重水疱性皮肤病的副肿瘤性天疱疮（paraneoplastic pemphigus）患者出现了抗TGM1的抗体。我们在更多患者中证实了这一发现，并得出结论，TGM1抗体对副肿瘤性天疱疮具有完全特异性。”

副肿瘤性天疱疮是一种严重的自身免疫性大疱性疾病，其特征是与肿瘤性疾病相关的多形性皮肤黏膜病变。临床表现多变，可能类似于寻常型天疱疮、多形性红斑或扁平苔藓。恶性淋巴瘤是其最常见的相关肿瘤疾病，几乎可见于一半的患者。在许多情况下，在患者出现皮肤黏膜病变时仍未确诊潜在的肿瘤疾病。因此，迫切需要建立正确的诊断，以便可以毫不拖延地开始对隐匿性恶性肿瘤的调查。自体抗体分析是诊断评估的核心部分。经研究发现 TGM1 自体抗体对副肿瘤性天疱疮的敏感性为 55%，特异性为 100%。鉴于 TGM1 自身抗体的高度特异性，TGM1 自身抗体分析可以提高副肿瘤性天疱疮的诊断精度以及已建立的血清学检测。在临床相关环境中将 TGM1 自身抗体与当前可用的血清学检测相结合的未来研究对于确定 TGM1 自身抗体的附加诊断价值非常重要。

通过这份关于副肿瘤性天疱疮中 TGM1 自体抗体的报告，研究人员展示了一种非常规的生物标志物发现方法，从一种假定的自体抗原开始，根据所研究蛋白质的表达谱和功能来探索一系列疾病。有理由期待这种以基因为中心的生物标志物发现方法将越来越适用于自身免疫性疾病的研究。人类蛋白质图谱、人类细胞图谱和基因型组织表达 (GTEx) 项目等大型项目正在为所有人类基因在 DNA、RNA 和蛋白质水平上生成大量数据。这些资源可以帮助选择有吸引力的候选自体抗原来筛选其相应的疾病。OMIM 数据库（Online Mendelian Inheritance Man）列出所有已知的人类单基因疾病和相关基因，也代表了在这方面的宝贵资源，因为自身免疫疾病通常具有类似单基因疾病的表型。常成为自体免疫疾病靶标的、且组织分布有限的基因非常适合这种以基因为中心的方法。未来的自体抗原也可能在已经与自身免疫病有关的蛋白质家族中被鉴定出来，例如细胞色素 p450 酶超家族，爱迪生氏病（Addison's disease）中的 21-羟化酶 (CYp21A2)。卵巢功能不全中的侧链裂解酶 (CYp11A1) ，水通道蛋白家族包括视神经脊髓炎中的水通道蛋白 4，间质性肾炎中的集合管特异性水通道蛋白 2，转谷氨酰胺酶家族等等。

这项研究阐明了一种识别生物标志物的新方法。研究人员相信，这种方法可以用于各种自身免疫性疾病的研究，这可能是一种利用越来越多公开的基因表达和功能数据的方法。“我们相信TGM1抗体在水疱形成疾病的研究中可以作为一种有价值的诊断标志物。应该迅速调查检测呈阳性的患者，以消除未发现癌症的可能性，”Nils Landegren说。研究结果发表在pNAS上。