余宏杰课题组在新冠灭活疫苗的免疫持久性及加强免疫研究领域取得重要进展

近期，复旦大学公共卫生学院余宏杰课题组联合中国科兴控股生物技术有限公司、江苏省疾病预防控制中心、河北省疾病预防控制中心在新冠灭活疫苗克尔来福®（CoronaVac®）的免疫持久性、第三针加强免疫的免疫原性和安全性研究中取得重要进展。研究结果以“Immunogenicity and safety of a third dose of CoronaVac, and immune persistence of a two-dose schedule, in healthy adults: interim results from two single-centre, double-blind, randomised, placebo-controlled phase 2 clinical trials”为题，于2021年12月8日以快速通道的形式在线发表在Lancet Infectious Diseases（论文链接：https://www.thelancet.com/journals/laninf/article/pIIS1473-3099(21)00681-2/fulltext）。

新冠疫苗诱导的中和抗体水平与疫苗的保护效果之间具有高度相关性。在全球新冠病毒变异频发的背景下，确定灭活疫苗克尔来福®?两剂次基础免疫后的免疫持久性，以及第三剂次加强免疫的免疫原性和安全性，可进一步明确加强免疫诱导的中和抗体水平，为新冠疫苗的加强免疫接种策略的制定提供参考依据。为此，本研究基于两个单中心、双盲、随机、安慰剂对照的二期临床试验，主要报告获批剂量3μg组的结果。

结果显示，对于第二、第三剂次间隔2个月的18-59岁人群，相比第二针28天后，接种第三针28天后受试者的中和抗体水平轻度升高。接种第三剂次6个月后，GMT均衰减至接近阳性检测阈值。对于第二、第三剂次间隔8个月的18-59岁人群，两剂次基础免疫诱导的中和抗体水平在6个月后下降至接近或低于阳性检测阈值。接种加强针后中和抗体水平迅速增加，相较于接种第二剂次28天后，第三针后的中和抗体水平增加了3-5倍（图1）。

图1：18-59岁成年人组对SARS-CoV-2原型株的中和抗体水平

对于第二、第三剂次间隔8个月的60岁及以上人群，两剂次基础免疫6个月后中和抗体滴度下降到接近或低于阳性检测阈值。第三剂次显著提高了中和抗体水平，GMT升高约5倍（图2）。

接种第三剂次疫苗的耐受性良好，与前两剂次相比无差异。

图2：60岁及以上成年人对SARS-CoV-2原型株的中和抗体水平

此研究结果表明，克尔来福®的两剂次基础免疫可产生良好的免疫记忆。虽然中和抗体滴度在第二剂6个月后接近或低于阳性检测阈值，但两剂次基础免疫后8个月接种第三剂次能有效诱导针对新冠病毒的特异性免疫反应，促使中和抗体水平显著回升。与接种两剂次基础免疫相比，加强免疫可提供更持久的免疫力和更高水平的保护。未来需进一步研究灭活疫苗针对新冠病毒变异株的中和能力，以及在真实世界中的疫苗保护效果。

鉴于本研究重要的公共卫生意义，杂志同期邀请了巴西南马托格罗索联邦大学Julio Croda教授和西班牙巴塞罗那全球健康研究所流行病学家Otavio T Ranzani以“Booster doses for inactivated COVID-19 vaccines: if, when, and for whom”为题，撰写了专家评述。评述指出：截至目前，克尔来福®?是全球最广泛接种的疫苗。第三剂次疫苗在所有年龄段的成年人中诱导出的高滴度中和抗体表明，克尔来福®能够产生良好的免疫记忆，为世界各地已接种或将要接种COVID-19灭活疫苗的人群将获得保护带来了希望。进一步的研究应系统评估和模拟何时给予加强剂量。同时文章也指出，在新冠变异频发的背景下，应进一步评估加强针的有效性和免疫力变化，可更好地为接种策略的制定提供科学证据。

科兴控股生物技术有限公司曾刚、复旦大学公卫学院2020级博士吴谦惠、江苏省疾控中心潘红星、河北省疾控中心李敏捷和复旦大学公卫学院杨娟副教授为共同第一作者，科兴控股生物技术有限公司尹卫东、复旦大学公卫学院余宏杰教授、江苏省疾控中心朱凤才、河北省疾控中心赵玉良为共同通讯作者。本研究得到国家重点研发计划（2020YFC0849600）、北京市科技计划项目（Z201100005420023）、国家自然科学基金委重点项目（82130093）等项目的资助。

此外，余宏杰课题组还联合昌平国家实验室和北京地坛医院在18岁以上医务人员中开展了一项单中心、开放、随机对照的临床试验，评估了在完成两剂次克尔来福®基础免疫4-8个月后，接种第三剂次克尔来福®或智飞蛋白重组疫苗（ZF2001）14天后的中和抗体水平。研究结果表明，接种第三剂克尔来福®或ZF2001可以迅速诱导体液免疫反应。在克尔来福®组中，接种第三剂次14天后针对原型株、Beta、Gamma和Delta的中和抗体水平相较于第三剂次免前分别升高了23.3倍、18.6倍、23.8倍和18.4倍；同样，在ZF2001组中，接种第三剂次14天后针对原型株、Beta、Gamma和Delta的中和抗体水平分别升高了33.9倍、44.5倍、32.7倍和39.1倍（图3）。在短期随访期间，受试者对加强针的耐受性良好。研究结果以“Humoral immunogenicity and reactogenicity of CoronaVac or ZF2001 booster after two doses of inactivated vaccine”为题，发表在Cell Research（论文链接：https://www.nature.com/articles/s41422-021-00596-5）。