囊状脑动脉瘤影响近3%的人口。如果破裂，可能会导致蛛网膜下腔出血，这是最致命的颅内出血。全世界每年报告约50万出血性中风;近四分之一的受害者在到达医院之前死亡。

然而，众所周知，要预测谁可能易患这种遗传性颅内动脉瘤是非常困难的。到目前为止，研究人员一直难以确定可能引发成人动脉瘤风险增加的基因。

在这项新研究中，来自耶鲁大学神经外科、遗传学和心血管医学系的研究人员发现了一个名为ppIL4的基因在颅内动脉瘤中的作用。众所周知，该基因在脊椎动物大脑发育过程中发挥着至关重要的血管生成作用。

在这项研究中，研究小组分析了300多名颅内动脉瘤患者的基因组，发现与一般人群相比，ppIL4突变显著增加。

耶鲁大学的研究团队由三位共同通信作者领导:德国尼克斯多夫大学教授、神经外科系主任穆拉·古尼尔;内科和遗传学副教授、耶鲁大学心血管研究中心(Yale Cardiovascular Research Center in Cardiology)联席主任斯蒂凡妮·尼科利(Stefania Nicoli);以及研究科学家Ketu Mishra-Gorur。

“识别具有大效应的颅内动脉瘤的遗传形式一直很难识别，”Gunel说。“我们非常高兴地报告了ppIL4基因的这种突变，为这些致命病变的形成提供了独特的见解。”

未破裂的动脉瘤没有任何症状，在正常的临床检查中很难发现，这使得很难确定哪些人可以从早期治疗中获益。

“这种疾病从未与发育缺陷联系在一起，这种基因就像一台时光机，让我们可以回顾并找到动脉瘤的起源，”Nicoli说。“这只是拼图的一部分，但它极大地改变了我们对这种疾病的看法。”

除了ppIL4的基因发现，该小组还证明了一种新的ppIL4- wnt信号通路对脑血管发育和完整性至关重要。

Mishra-Gorur说:“像我们这样的研究不仅为疾病发病机制提供了遗传和机制窗口，而且为IA筛查、早期诊断和治疗的新途径提供了显著的潜力。”

Gunel实验室的神经外科副研究科学家Tanyeri Barak和耶鲁大学心血管研究中心的博士后Emma Ristori是共同的第一作者。耶鲁大学的其他作者还包括古尔汉·阿蒂夫·埃尔坎-森切克和安德鲁·普伦德加斯特。

Journal Reference:

Tanyeri Barak, Emma Ristori, A. Gulhan Ercan-Sencicek, Danielle F. Miyagishima, Carol Nelson-Williams, Weilai Dong, Sheng Chih Jin, Andrew prendergast, William Armero, Octavian Henegariu, E. Zeynep Erson-Omay, Akdes Serin Harmancı, Mikhael Guy, Batur Gültekin, Deniz Kilic, Devendra K. Rai, Nükte Goc, Stephanie Marie Aguilera, Burcu Gülez, Selin Altinok, Kent Ozcan, Yanki Yarman, Süleyman Coskun, Emily Sempou, Engin Deniz, Jared Hintzen, Andrew Cox, Elena Fomchenko, Su Woong Jung, Ali Kemal Ozturk, Angeliki Louvi, Kaya Bilgüvar, E. Sander Connolly, Mustafa K. Khokha, Kristopher T. Kahle, Katsuhito Yasuno, Richard p. Lifton, Ketu Mishra-Gorur, Stefania Nicoli, Murat Günel. ppIL4 is essential for brain angiogenesis and implicated in intracranial aneurysms in humans. Nature Medicine, 2021; DOI: 10.1038/s41591-021-01572-7r 9, 2021).