我们离治愈艾滋病毒还有多远？

感染人体免疫缺陷病毒(艾滋病毒)曾被视为死刑。然后，研发出了强力的抗逆转录病毒药物，并结合这些药物来抑制病毒，让艾滋病毒感染者拥有大致正常的寿命——只要他们每天服用药物。

然而，病毒以潜伏的形式隐藏在免疫细胞中，以逃避抗逆转录病毒药物，停止使用这些药物几乎不可避免地导致活跃性感染的重新燃起。尽管这些药物取得了成功，但它们可能会导致炎症和加速衰老等副作用。

在格莱斯顿学院在2021年世界艾滋病日,调查人员正在积极寻求广泛的研究,这有助于提供一个治愈艾滋病,目前全球估计有3800万人感染,其中许多发展中国家负担不起或访问每日抗逆转录病毒治疗。

对全世界的科学家来说，艾滋病毒是一个令人畏惧的对手，他们与之斗争了近40年。这种病毒有两个强大的优势:(1)艾滋病毒可以迅速变异，产生阻碍疫苗和其他疗法的基因变化;(2)病毒可以隐藏起来，不被消灭，将自己嵌入某些宿主细胞的DNA中，并处于潜伏状态。

“艾滋病毒造成的一个主要问题是，它在我们自己的染色体上建立了基地，”医学博士、格莱斯顿迈克尔·赫尔顿艾滋病治疗研究中心主任华纳·格林解释说。“虽然我们有非常有效的抗逆转录病毒治疗，可以阻止病毒的积极生长和传播，但我们目前没有办法中和染色体整合形式的艾滋病毒。我们唯一的选择是每天为艾滋病毒感染者提供终生药物治疗，以防止病毒扩散到全身。”

格莱斯顿的科学家们正在领导创新策略，以寻找艾滋病的治愈方法。图为在奥特实验室工作的博士后学者Frank Soveg。

科学家们试图通过刺激细胞内潜伏的艾滋病毒，迫使它出现，然后用抗逆转录病毒药物杀死它，从而击溃病毒。这一被称为“震慑和杀戮”的策略迄今未能清除水库。现有的逆转潜伏期药物不能充分激活潜伏病毒的细胞，并不是所有的潜伏细胞都能被震出并被有效清除。

“这个概念很吸引人，但我们需要在这种方法的“冲击”和“杀死”两方面都进行改进，”Gladstone的副研究员Nadia Roan博士说。

根除潜在感染细胞的其他挑战之一是它们的稀缺性。

她说:“只有大约一百万分之一的CD4 T细胞(HIV感染的细胞类型)携带潜伏的病毒并能够重新激活。”“尽管新工具已经开发出来，让我们更全面地了解哪些细胞隐藏着潜伏的艾滋病毒，但要研究这种频率为百万分之一的病毒非常困难。”

为了解决这个问题，格拉德斯通的研究人员帮助组建了一个国际研究团队，试图通过抑制感染者体内的病毒来实现功能性的艾滋病治疗。

它们是程序化表观遗传学(HOpE)艾滋病防治合作实验室的一部分，该实验室最近获得了美国国立卫生研究院2650万美元的资助。这项为期5年的计划包括全球12家机构，由来自格拉德斯通、斯克里普斯佛罗里达研究中心和威尔康奈尔医学中心的研究人员领导。

该组织正在寻求一种不同的策略，旨在使艾滋病毒永久休眠，而不是震惊和杀死病毒。这种策略被称为“块和锁”。

“HOpE合作实验室实际上是关于灭活病毒，”格莱斯顿病毒学研究所主任、新合作项目主任Melanie Ott医学博士说。“我们正在追求的想法是将病毒的潜伏状态转化为更深层次的沉默和永久灭活。我们将改变病毒基因组，使其不能重新激活，这意味着我们可以在病毒不复发的情况下取消抗逆转录病毒药物。”

多达10%的人类基因组来自曾经折磨过古人类的病毒的遗传密码。随着时间的推移，这些病毒最终发生变异并沉默，终止了它们传播和引发疾病的能力。科学家们希望用同样的方法锁定潜伏的艾滋病毒，为可能消除每天抗逆转录病毒药物治疗的需要打开大门。

奥特解释说:“我们正试图利用新的、令人兴奋的分子进步，在几周内实现永久的、无药物的艾滋病毒沉默。”“我们从一个自然发生的过程中获取蓝图，但这通常需要数千年的进化。”

HOpE的研究人员假设，一旦病毒被抑制，他们将能够将其从基因组中移除，这样感染就不会再传播。这一步需要新的CRISpR基因编辑技术，该技术由Gladstone高级研究员Jennifer Doudna博士首创。

研究人员也受到了斯克里普斯对Tat的研究的鼓舞，Tat是一种激活HIV病毒的病毒蛋白。Tat抑制剂过去曾作为潜在的治疗方法进行过研究，但随着抗逆转录病毒药物的成功，这些努力基本上被放弃了。新的研究发现，服用一段时间后停用Tat抑制剂，可以比标准的抗逆转录病毒疗法在更长的时间内抑制艾滋病毒。

阻断和锁定策略中使用的药物不仅会阻止Tat蛋白，而且还会改变艾滋病病毒遗传物质的三维结构，这将阻止沉默的艾滋病病毒基因的重新激活。

她说:“我们希望实现的是开发一种只针对艾滋病毒感染细胞的联合疗法，并可以直接应用于患者。”“这将消除终生的抗逆转录病毒治疗，取而代之的是密集的短期治疗，或者可能的周期性短期治疗，导致病毒在很长一段时间内不会复发。这是一条陡峭的曲线，也是一个艰难的目标，但这是我们成功所需要的。”

封锁并不是格莱斯顿的科学家们追求的唯一策略。

虽然人体的免疫系统自身无法根除艾滋病毒，但科学家们已经了解了一群被称为“精英控制者”的人，他们似乎能够在不使用抗逆转录病毒药物的情况下控制病毒。在这些人体内，仍有一些病毒存在，但水平太低，不足以引起艾滋病的全面发展。

最近，研究人员发现了另一组在抗逆转录病毒治疗后似乎能够控制病毒的人。

“当这些治疗后的控制者停止治疗时，有时病毒根本不会回来，”Roan说，他也是HOpE合作实验室的成员。“其他时候，它似乎会回来，但如果你等待一段时间，病毒数量会下降，所以免疫系统似乎在控制它。为什么这些人在治疗中断后能够控制病毒，而病毒在一般人身上反弹，这是一个很大的推动因素。”

研究人员正在探索使艾滋病毒仍留在体内的方法，但这可能是一个比完全消灭病毒更现实的目标。

罗恩的实验室正在帮助了解这是如何发生的。早期数据表明，这种现象在早期接受艾滋病毒感染治疗的个体中更为常见。了解治疗后控制的机制可能会导致一种包括增强免疫系统的治疗策略。

Roan说:“我们的目标是操纵免疫系统，例如通过一种治疗性疫苗，将那些通常无法控制病毒的人转变为治疗后的控制者。”

如果有一天科学家能够阻止和锁定病毒，或者可以预见地在病毒和免疫系统之间创造一种détente，艾滋病毒仍将留在体内，但这可能是一个比完全消灭病毒更现实的目标。

罗安说:“我的想法是，一种旨在清除每一个潜在感染细胞的疗法将是非常具有挑战性的。”“这些细胞不仅遍布全身，而且非常罕见，我们不知道如何针对它们。然而，功能性治愈可能是更现实、更成功的策略。”

试图控制病毒的科学家们面临着一个共同的挑战:这些微小的入侵者比医学治疗更灵活，既不能突变也不能自我传播。但是，如果以劫持细胞机器来制造病毒拷贝为生的病毒自己也会被劫持呢?

近20年来，Leor Weinberger博士，细胞电路中心的主任和Gladstone的高级研究员，一直在追求这个创新的假设，发展了治疗干扰粒子的概念，或TIps。

他的团队的目标是创造一种单次给药、耐药的疗法，可以在资源有限的环境和难以持续坚持抗逆转录病毒疗法的社区中治疗艾滋病毒。TIps是一种经过工程改造的分子寄生虫，它们窃取了病毒复制自身所需的机制，到目前为止，病毒似乎无法进化出对TIps的抗性。

“这将是控制病毒的一种不同的方法，”他说。70年来，这些粒子被认为是病毒学上的一个小注脚。它们确实是这个领域的一潭死水，但我们的团队发现，它们可以被改造成治疗艾滋病毒和SARS-CoV-2的药物。”

该组织最近发表的一系列研究报告发现的第一个技巧,并与美国食品和药物管理局关于临床试验,由美国国立卫生研究院和美国国防部研究艾滋病毒和SARS-CoV-2小贴士的安全性和有效性。

导致COVID-19的SARS-CoV-2病毒正迅速成为自上世纪80年代发现艾滋病毒以来被研究最多的病毒。格林说，数十年的艾滋病毒研究加速了该领域在研制有效疫苗和开发有效抗逆转录病毒药物方面的迅速成功。

“艾滋病毒教会了我们很多东西，例如它提供了导致药物治疗丙型肝炎的关键信息，”希望合作实验室的另一名成员Greene说。“病毒学上的许多重大进展都可以追溯到最初对艾滋病毒所做的基础工作。虽然在某种程度上，我们在艾滋病毒方面没有那么成功，因为我们还没有疫苗或治疗方法，但我们有令人难以置信的抗逆转录病毒药物，它们正在拯救人们的生命。”

COVID-19的努力也受益于在动员全球应对艾滋病大流行方面所取得的经验。

奥特说:“当SARS-CoV-2爆发时，科学界和监管界很快就想起了我们在艾滋病大流行期间所面临的情况。“如果SARS-CoV-2教会了我们一件事，那就是当我们所有人都拉着同一根绳子，知道我们马上需要某样东西时，它就真的会发生。”

根据世界卫生组织(World Health Organization)的数据，自1987年以来，已有30多种艾滋病候选疫苗在临床试验中进行了测试，参与试验的有1万多名健康志愿者。都没有成功。

HIV会攻击CD4 T细胞，而CD4 T细胞是抵抗感染的关键，这使得免疫系统很难保护自己。尽管这种病毒的快速变异使疫苗的研制成为一个困难的目标，但温伯格认为，正是免疫系统的无能使疫苗的研制如此令人沮丧。

“疫苗发展的指导原则是,如果有个人自然刚刚起床,这是那些免疫系统已经成功地抑制了病毒从感染中恢复过来,那么很可能可以开发一种疫苗来训练免疫系统抵抗病毒,”他说。“对于SARS-CoV-2，我们很早就知道，很大一部分感染者成功地清除了病毒并康复。与此相反，如果你感染了HIV病毒，你的免疫系统就不能成功地清除病毒。在40年里，除了一两个例外，我们没有自然康复的例子。”

目前正在努力使用信使RNA技术，该技术使SARS-CoV-2疫苗有可能对抗艾滋病毒。这些会在长期寻求艾滋病毒疫苗的过程中产生影响吗?格林不以为然。

他说:“我对治愈艾滋病的方法比对这种病毒的疫苗更乐观。”“虽然我希望我是错的，但艾滋病毒难以置信的多样性及其突变和建立潜伏库的能力，使疫苗的开发非常困难。我们能够成功开发出SARS-CoV-2疫苗的原因之一是，这种类型的冠状病毒的突变比艾滋病毒少得多。”

prEp是指在个人感染艾滋病毒之前给予抗逆转录病毒药物治疗方案，旨在保护高危人群。如果按照建议使用，可显著降低传播风险。但它似乎在预防男男性行为者感染艾滋病毒方面比预防异性恋女性更有效。异性恋女性也有感染艾滋病毒的风险，尤其是在撒哈拉以南非洲地区。

罗恩的实验室正在研究可能导致这种差异的因素。

她说:“我们正在试图了解女性生殖道感染艾滋病毒的最早阶段会发生什么。”“从历史上看，在艾滋病治疗和预防领域，大多数研究都集中在男性身上。我们真的需要更有效的方法来预防传播，并为所有处于危险中的人治愈艾滋病。”

1988年开始的世界艾滋病日致力于提高人们对艾滋病毒感染蔓延造成的艾滋病大流行病的认识，并悼念死于这一疾病的人。但是这一天会在日历上出现多久呢?

奥特不愿冒险猜测。虽然取得了巨大的进展，但即使有了新的资金和强有力的国际合作，未来的挑战也是艰巨的。

她说:“这不会是一个我们要翻转的开关。”“我的承诺是将我们对SARS-CoV-2的紧迫性和关注重新转移到艾滋病毒上，朝着功能性治愈的目标推进最后几米。”