《Cell》《Neuron》华人团队两篇文章驳斥：2019年“突破性成果”被证明不仅无效，反而有害！

NeuroD1 induces microglial apoptosis and cannot induce microglia-to-neuron cross-lineage reprogramming — 图:NeuroD1诱导小胶质细胞凋亡，但不能诱导小胶质细胞到神经元的跨谱系重编程

小胶质细胞是中枢神经系统的主要防御线:免疫细胞倾向于并处理有害废物，受损的神经元，侵入性病原体设法跨越血脑屏障等等。虽然神经元的再生能力有限，但小胶质细胞可以在严重损伤后恢复到原来的数量，这使它们成为实验性诱导神经元生长的潜在理想源。

2019年，日本研究人员在《Neuron》杂志上发表了突破性成果，详细介绍了参与细胞分化的蛋白质NeuroD1如何诱导小胶质细胞成为新的神经元。现在，中国的研究人员发现，NeuroD1不仅不能诱导小胶质细胞向神经元转化，而且该蛋白还能诱导小胶质细胞死亡。他们于12月6日在《Neuron》杂志上发表了他们的研究结果。

由复旦大学转化脑研究所教授Bo peng领导的研究小组，派出人员调查支持这一原始发现的分子机制，因为小胶质细胞和神经元来自不同的细胞谱系。

peng说:“这一发现出乎意料，而且引起了激烈的争论，因为目前还不清楚NeuroD1能在多大程度上对小胶质细胞进行跨谱系重编程，从髓系谱系到神经元，神经外胚层谱系。在这项研究中，我们意外地发现，NeuroD1不能将小胶质细胞转化为神经元。相反，NeuroD1会诱导小胶质细胞死亡。”

研究人员采用严格的谱系追踪方案来跟踪小鼠的细胞分化进程，并监测慢病毒载体(一种用于将NeuroD1携带到中枢神经系统的无害病毒)对这一过程的影响。他们通过活细胞成像和药理学方法验证了他们的观察结果。

“令人失望的是，我们的结果并不支持‘小胶质细胞到神经元的转换’，”peng说。“相反，我们的数据强烈表明，之前观察到的转换实际上是由于病毒泄漏的实验伪制品。”

peng说，假设的发现可能是由于NeuroD1的实际作用:触发小胶质细胞死亡。神经元不受NeuroD1的影响，所以它们的数量会保持不变，而小胶质细胞的数量会减少。然而，由于小胶质细胞纯度低和病毒泄漏，在小胶质细胞减少的同时，非小胶质细胞增加，从而得出小胶质细胞在体外向神经元转化的结论。

“所有伟大和惊人的发现都必须用最严格的证据来证明，”peng说。“小胶质细胞到神经元的转换应该遵循三个原则来验证:1)明确的基于小胶质细胞的谱系追踪和缺乏慢病毒泄漏，以及精心设计的控制;2)清晰的活细胞成像，显示单个小胶质细胞如何转化为神经元;3)在小胶质细胞衰竭时，应该没有或很少有小胶质细胞转化的神经元。”

peng解释说，最后一点似乎在原始论文中得到了支持，但当他的团队重复实验时，他们发现即使98.9%的小胶质细胞被杀死，仍能观察到大量“小胶质细胞转化的神经元”。这一发现表明，转换的神经元是错误标记的细胞，而不是期望的神经元。

根据peng的说法，虽然NeuroD1可能不能促进小胶质细胞到神经元的转换，但它可能是小胶质细胞移植的一个有用工具。在一些疾病和损伤中，小胶质细胞可能变得低效或死亡，但它们可以被供体的小胶质细胞取代。然而，如果移植的小胶质细胞过度聚集或机体对它们反应不佳，就会成为一个问题。

peng说:“我们认为，诱导小胶质细胞死亡的NeuroD1可以在移植的小胶质细胞失去控制或它们变得具有致病性时起到‘关闭’控制的作用。”

研究人员计划继续研究NeuroD1的使用，以及潜在的细胞转化。

以前的研究表明，NeuroD1诱导星形胶质细胞向神经元转化。然而，UTSW的Chun-Li Zhang最近领导的研究表明，NeuroD1诱导的星形胶质细胞到神经元的转换也是病毒泄漏的实验伪制品(Wang et al.， 2021, Cell)。这两篇论文都在9月被接受，讨论了对NeuroD1诱导的胶质细胞到神经元转化的关注。

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