Molecular Cancer：由于关键的基因突变，一些血癌患者的化疗失败

新加坡南洋理工大学(NTU Singapore)和新加坡总医院(SGH)的一项研究发现，一个关键基因的突变是一些血癌患者化疗失败的关键原因。

根据新加坡癌症登记处(Singapore cancer Registry)的最新数据，淋巴癌是一种血癌，在新加坡男性最常见的癌症中排名第五，在女性最常见的癌症中排名第六。大体分为霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤，通常用化疗方案治疗。

然而，大多数侵袭性非霍奇金淋巴瘤患者对传统治疗没有反应，而且有一亚组患者在最初反应后继续复发并进展到致命的结果。

为了解开为什么化疗在某些非霍奇金淋巴瘤患者中失败的谜团，由南洋理工大学李光前医学院助理教授Navin Verma和新加坡国立大学血液科高级顾问助理教授Nicholas Grigoropoulos领导的研究小组，仔细检查了一千多名英国患者的公开基因数据库。此外，该研究团队与英国剑桥大学的研究小组合作，分析了来自英国患者的167份非霍奇金淋巴瘤标本。

研究小组通过先进的基因测序技术，从化疗失败的患者的样本中绘制了致癌基因异常图。他们发现，基因DDX3X的突变——一种负责处理和传递细胞生长信号的蛋白质——可能是癌细胞恢复力背后的罪魁祸首。这一点后来被尖端分子技术证实。

该团队结合了他们的遗传数据和先前研究的数据，通过高级分析发现，具有DDX3X突变的淋巴瘤患者的生存率明显低于没有此类突变的淋巴瘤患者。他们还发现，DDX3X突变会导致STAT活性增加——这是一种允许癌细胞存活的信号机制。在进一步的调查中，该团队测试了STAT3抑制剂——一种干扰生物活性(包括生长和增殖)的物质，发现这些抑制剂杀死DDX3X突变(或改变DDX3X)的淋巴瘤细胞比标准化疗药物更有效。

虽然还需要进一步的研究，但这些发现为开发新的更好的药物来阻断STAT活性提供了希望，从而提高具有DDX3X突变的非霍奇金淋巴瘤患者的生存机会。临床医生将来可能会检测这种突变，从而更好地衡量非霍奇金淋巴瘤患者的化疗结果。

纳文助理教授说:“现在我们知道，DDX3X突变是使一些癌细胞难以用化疗杀死的原因，因此有可能在治疗开始前通过实验室测试来识别具有此类突变的患者。早期识别将使临床医生更好地了解这一组癌症患者的一般化疗结果，使他们能够从一开始就提供个性化的治疗，购买宝贵的时间，否则将花费在无用的化疗上。”

该研究结果于2021年10月发表在科学杂志《分子癌症》上，揭示了侵袭性非霍奇金淋巴瘤，并为这一组生存率较低的患者提供了可能的新治疗方案。

DDX3X是什么?

基因DDX3X位于X染色体上，负责处理细胞信息并传递细胞生长的信号。虽然过去的研究已经将该基因与许多类型的癌症联系起来，但它在非霍奇金淋巴瘤中的作用直到现在还没有在详细的分子水平上进行研究。

Grigoropoulos教授说:“我们利用我们在新加坡总医院治疗淋巴瘤患者的广泛临床经验，设计和执行了这项研究，证明了DDX3X突变与化疗耐药性有关。但还有更多的工作要做。我们现在正在继续我们的研究努力，并积极开发新的药物和诊断方法，以帮助那些患有DDX3X突变的人，不仅是淋巴瘤，还有其他常见癌症。”

第一作者Atish Kizhakeyil是LKCMedicine的一名博士生，他说:“以前，DDX3X基因在淋巴瘤进展中的确切作用鲜为人知。我相信我们在DDX3X功能丧失方面的发现将有助于改善DDX3X改变淋巴瘤患者的治疗结果。”

位于加拿大温哥华的英属哥伦比亚大学医学院院长兼卫生副校长德莫特·凯莱赫教授没有参与这项研究，他说:“了解更多关于这个基因以及DDX3X突变导致淋巴瘤亚型侵袭性和化疗耐药性的具体变化将帮助我们微调治疗，这将为这些突变基因患者提供最好的生存机会。”

研究小组强调了在研究中获取和使用非霍奇金淋巴瘤样本的重要性，并表示，如果没有这些样本，研究假设和理论将保持原样，就没有治疗方法或更好的诊断癌症的方法。

研究人员正在寻求进行进一步的研究，以基于他们对DDX3X的了解，开发新的抗癌药物，这种药物有可能被用作更好地治疗淋巴瘤等疾病的靶点。