经过特殊设计的被称为CAR - T细胞的免疫细胞已被证明是对抗血癌的强大武器，但它们对抗实体瘤的效果要差得多，部分原因是一种被称为T细胞衰竭的过程。现在，宾夕法尼亚医学院的研究人员已经阐明了这种衰竭过程的关键分子细节，指出了克服它的特定策略。

这项研究发表在12月2日的《细胞》杂志上，研究人员开发了一个实验室模型，使他们能够全面研究用于攻击胰腺肿瘤的嵌合抗原受体(CAR) T细胞的衰竭过程。他们观察到，模型中的T细胞衰竭过程与患者的T细胞非常相似。该模型还揭示了衰竭过程的新方面，包括衰竭的两种遗传调节因子ID3和SOX4的作用，它们的沉默使CAR - T细胞保留了对抗肿瘤细胞的大部分有效性。

“这让我们离下一代CAR - T细胞疗法更近了一步，下一代CAR - T细胞疗法将更有效地对抗实体癌症。”宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院病理和实验室医学系免疫疗法理查德·w·Vague教授、宾夕法尼亚大学艾布拉姆森癌症中心细胞免疫疗法中心主任卡尔·琼医学博士说。

该研究的另一位资深合著者是宾夕法尼亚大学丹尼尔·s·奥克大学细胞和发育生物学教授雪莱·l·伯杰博士。

CAR - T细胞是一种天然的感染和抗癌免疫细胞，被称为T细胞，从病人的血液中提取并进行基因重组。这种重编程改变了病人的T细胞，使它们现在能够识别病人体内癌细胞上的一个标记(“抗原”)。然后利用细胞培养技术复制重组的T细胞，并将其重新注入患者体内以攻击癌症。该技术在6月的帮助下开创了先机，自2017年以来已被美国食品和药物管理局批准用于治疗某些淋巴瘤和白血病——在许多情况下，甚至在这些癌症处于晚期时也治愈了它们。

由于T细胞生物学的一个重要特性，T细胞衰竭，CAR - T细胞对实体肿瘤形成的癌症没有那么有效，这被认为是一种进化的方式，以防止这些强大的免疫细胞对身体造成过多的附带损害。当T细胞暴露在目标抗原下的时间过长(大约几周)时，就会引发T细胞的衰竭，这是实体肿瘤的典型情况。

在这项新研究中，研究人员开发了一个实验室培养皿中T细胞衰竭的模型，以便更深入地研究它，希望找到逆转它的方法。他们将CAR - T细胞改造成一种名为间皮素的细胞标记物，这种细胞标记物在胰腺和其他一些肿瘤表面发现，让T细胞暴露于表达间皮素的胰腺肿瘤细胞四周。

T细胞的反应是表现出典型的衰竭迹象，但也有之前研究中不明显的迹象。这些新的衰竭现象包括一些T细胞的身份改变，这样它们部分地恢复到一种免疫细胞类型，NK细胞，它被认为是T细胞的远亲。科学家们在癌症患者体内耗尽的CAR - T细胞中发现了同样的T细胞向nk细胞转变的迹象。

也许最重要的是，科学家们观察到CAR - T细胞的衰竭伴随着两种蛋白质的水平激增，ID3和SOX4，它们是免疫细胞中大量基因的主开关。沉默这些明显的T细胞衰竭开关可以让衰竭的CAR - T细胞在长时间暴露于肿瘤细胞后仍然保持其肿瘤杀伤效果。

因此，这项研究指出了一种特定的策略，即抑制ID3和/或sox4，这可能有助于CAR - T细胞更好地对抗实体肿瘤。

“这些发现令人兴奋，因为它们具有潜在的临床意义，但也因为它们从本质上验证了我们新的基于细胞的模型在探索CAR - T细胞生物学和持续改进免疫治疗方面的效用，使患者受益。”宾夕法尼亚大学细胞免疫疗法中心研究运营主任、资深合著者Regina Young博士说。

原文标题：

An NK-like CAR T cell transition in CAR T cell dysfunction