Science子刊：基于腺病毒的COVID-19疫苗相关超罕见血凝块之谜
这台计算机模拟显示了一团血小板因子4蛋白与牛津疫苗静电表面相互作用。
资料来源:亚利桑那州立大学Chun Kit Chan
一个国际科学家团队认为，他们可能已经发现了与COVID-19腺病毒疫苗有关的极其罕见的血凝块背后的分子机制。
由亚利桑那州立大学、卡迪夫大学和其他团队领导的科学家与阿斯利康合作，研究疫苗诱导的免疫性血栓性血小板减少症(VITT)，也被称为血栓性血小板减少综合征(TTS)，只有极少数人在接种牛津-阿斯利康或强生疫苗后出现这种危及生命的情况。
“导致这种情况的机制，称为疫苗诱导的免疫性血栓性血小板减少症(VITT)，尚不清楚，”Abhishek Singharoy说，他是亚利桑那州立大学的科学家和该研究的联络作者，他合作领导了一项国际努力，以梳理细节。因此，一个团队迅速组织起来，试图更清楚地理解这个问题。
他们共同努力解决疫苗的结构生物学问题，并利用亚利桑那州立大学的新型低温电子显微镜设备和位于亚利桑那州立大学Eyring材料中心的最先进的Titan Krios机器，观察可能起作用的分子细节。
对阿斯利康疫苗进行了非常详细的分析，以了解这种极其罕见的副作用是否与许多疫苗中使用的病毒载体有关，包括牛津/阿斯利康和强生的疫苗。
他们的发现表明，病毒载体——在这种情况下，是一种用来将冠状病毒的遗传物质运送到细胞中的腺病毒——以及它与血小板因子4 (pF4)的结合方式，可能是潜在的机制。
科学家们认为，在非常罕见的情况下，病毒载体可能会进入血液并与pF4结合，然后免疫系统将这种复合物视为外来物。他们认为，这种错位的免疫可能会导致针对pF4的抗体释放，pF4与血小板结合并激活血小板，导致血小板聚集在一起，并在注射疫苗后引发少量人的血栓。
作者说:“在机械水平上全面研究疫苗的病媒-宿主相互作用真的非常重要。这将有助于了解疫苗如何产生免疫力，以及它如何可能导致任何罕见的不良事件，如VITT。”
他们的发现今天发表在国际杂志《Science Advances》上。
卡迪夫大学医学院的腺病毒医学应用专家艾伦·帕克教授说:“VITT只会在极其罕见的情况下发生，因为需要一系列复杂的事件发生才能触发这种极其罕见的副作用。我们的数据证实，pF4可以与腺病毒结合，这是揭示VITT机制的重要一步。建立一种机制可以帮助预防和治疗这种疾病。”
“我们希望我们的发现可以用来更好地理解这些新疫苗的罕见副作用，并有可能设计新的和改进的疫苗来扭转这场全球大流行的趋势。”
阿斯利康(AstraZeneca)和强生(Johnson & Johnson)的疫苗都使用腺病毒将刺突蛋白从冠状病毒携带到人体内，从而引发保护性免疫反应。
当两种疫苗都显示出VITT极其罕见的副作用时，科学家们想知道病毒载体是否发挥了一定作用。另一个重要的线索是，Moderna和辉瑞的疫苗都没有显示出这种效果，这两种疫苗都是由一种完全不同的名为mRNA疫苗的技术制成的。
该团队使用低温电子显微镜技术快速冷冻ChAdOx1，即阿斯利康疫苗中使用的腺病毒，并用电子对其进行轰炸，以产生疫苗成分的显微图像。
然后，他们能够在原子水平上观察病毒外层蛋白质笼(即病毒衣壳)的结构，以及其他允许病毒进入细胞的关键蛋白质。
特别是，该团队概述了ChAdOx1的结构和受体的细节，ChAdOx1是由黑猩猩腺病毒Y25改编的，以及它是如何与pF4相互作用的。他们认为，正是这种特殊的相互作用——以及它是如何呈现给免疫系统的——可能促使人体自身的防御系统将其视为外来的，并释放针对这种自身蛋白质的抗体。
该研究小组还利用辛格哈罗伊的计算模型表明，这两个分子紧密结合的方式之一是通过静电相互作用。该小组表明ChAdOx1主要是电负性的。这使得蛋白质像电池的负极一样工作，并能吸引其他带正电荷的分子到它的表面。
该研究的第一作者亚历山大·贝克博士说:“我们发现ChAdOx1具有很强的负电荷。这意味着病毒载体可以像磁铁一样吸引带相反正电荷的蛋白质，比如pF4。”
“然后我们发现pF4的大小和形状正好合适，当它靠近ChAdOx1时，它可以结合在ChAdOx1表面带负电荷的部分之间，称为六边形。”
研究小组希望，如果能更好地了解导致罕见VITT的原因，就能进一步了解依赖相同技术的疫苗和其他疗法在下一代疫苗和疗法的开发中可能发生的变化。
“更好地理解了pF4和腺病毒相互作用的机制后，就有机会设计疫苗的外壳，即衣壳，以防止这种与pF4的相互作用。修改ChAdOx1以减少负电荷可能会减少引起血小板减少综合征血栓形成的机会，”贝克说。
该团队将其比作“一石二鸟”效应。衣壳蛋白与pF4相互作用所必需的单个氨基酸的关键接触点可以被移除或取代。
“对ChAdOx1六邻体进行修改以降低其电负性可能同时解决两个问题:将导致VITT的倾向降低到更低水平，并降低现有的免疫力水平，从而帮助最大限度地提高诱发强大免疫反应的机会。”
英国药品和保健产品管理局(MHRA)和美国疾病控制和预防中心(CDC)继续建议，接种疫苗是保护人们免受COVID-19的最佳方式，其好处远远超过任何已知副作用的风险。
Science Advances
DOI10.1126/sciadv.abl8213
