复旦大学药学院邵黎明课题组与中科院上海药物所刘景根研究组所组成的研究团队近期在新型kappa受体激动剂的研究领域取得重要进展。新型kappa受体激动剂SLL-1206的发现为丰富现有kappa受体激动剂的结构类型、分离kappa受体激动剂的药效与中枢副作用提供了启示，同时也为寻找具有临床转化潜力的新型非成瘾性强效镇痛候选药物奠定了物质基础。相关成果以全文形式发表在药物化学领域国际权威期刊Journal of Medicinal Chemistry（原文链接：https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.1c01082）。

临床上对顽固性疼痛治疗药物存在明确的未满足需求。吗啡、哌替啶等阿片类药物镇痛效果可靠，但因在呼吸抑制、成瘾等严重不良反应，用药受到限制。阿片kappa受体是具有前景的非成瘾性镇痛药物研究靶点之一，早前发现的芳香乙酰乙二胺类kappa受体激动剂的强镇痛效果已在临床试验得到验证，但因焦虑、镇静及幻觉等中枢副作用问题，无法成为安全有效的临床镇痛药物。为寻找中枢安全性更好的新型kappa受体激动剂，研究团队以前期研究发现的高选择性kappa受体激动剂020ACp（Li, et al, ACS Chem Neurosci, 2017）、SLL-039（Xiao, et al, J Med Chem,2019）及相关化合物构效关系研究（Sun et al, Bioorg Med Chem, 2018; Liu, et al. ACS Chem Neurosci,2021）为基础，选择安全性、焦虑副作用表现有优势的环氧吗啡喃类结构为母核，与此前研究确立的低镇静性7α-氨苯去甲蒂巴因骨架相结合，引入适当的空间位阻降低对mu和delta阿片受体活性以便提高对kappa受体作用的专一性，利用支链的刚柔变换改善水溶解性及生物利用度，经两轮分子设计、合成、生物活性筛选及评价，发现新型高选择性kappa受体激动剂SLL-1206。

SLL-1206除在体外具有选择性、强效完全kappa受体激动作用外，在小鼠热板、扭体试验中也表现出明显强于吗啡的镇痛活性，其体内镇痛活性通过激动kappa受体介导。在中枢副作用方面，SLL-1206在小鼠条件位置厌恶（Conditioned place Aversion）焦虑模型、自主活动（Locomotor Activity）镇静模型试验中的表现相比于典型kappa受体激动剂U50,488H具有明显的优势。

在现有的SLL-1206研究工作的基础上，研究团队正在积极完善相关的药效学及安全性评价，推动该化合物的临床前转化潜力评估工作。

复旦大学药学院药物化学系2017级硕士生何倩、2017级博士生刘笑和中科院上海药物所2017级博士生魏园园为本文的共同第一作者；复旦大学药学院邵黎明教授和李炜副教授、中科院上海药物所刘景根研究员和王瑜珺研究员任本文的共同通讯作者。相关研究工作得到了中科院先导专项、国家自然科学基金和中科院青促会项目的资助。

参考文献

1.Qian He, Yuanyuan Wei, Xiao Liu, Rongrong Ye, Linghui Kong, Zixiang Li, Shuang Jiang, Linqian Yu, Jingrui Chai, Qiong Xie, Wei Fu, Yujun Wang, Wei Li, Zhuibai Qiu, Jinggen Liu, Liming Shao. Discovery of an m?substituted N?cyclopropylmethyl-7α-phenyl-6,14-endoethanotetrahydronorthebaine as a selective, potent, and orally active κ?opioid receptor agonist with an improved central nervous system safety profile. J Med Chem, 2021, 64(16), 12414–12433.

2.Liu X, Ye R.R., Kong L.H., et al.An Exploration of the SAR Connection Between Morphinan and Arylacetamide-based κ Opioid Receptor (κOR) Agonists using the Strategy of Bridging. ACS Chem NeuroSci, 2021, 12(6), 1018-1030. DOI: 10.1021/acschemneuro.1c00034

3.Xiao L, Wang Y.J., Zhang M.M., et al. Discovery of a highly selective and potent kappa opioid receptor agonist from N-cyclopropylmethyl-7α-phenyl- 6,14-endoethano-tetrahydronorthebaines with reduced central nervous system (CNS) side effects navigated by the message-address concept. J Med Chem,2019, 62(24): 11054-11070. DOI: 10.1021/acs.jmedchem.9b00857

4.Sun HJ, Wang YH, Yuan CM et al. 7β-methyl substituent is a structural locus associated with activity cliff for nepenthone analogues. Bioorg Med Chem, 2018, 26 (14), 4254-4263. DOI: 10.1016/j.bmc.2018.07.020

5.Li W, Long JD, Qian YY, et al. The pharmacological heterogeneity of nepenthone analogs in conferring highly selective and potent κ-opioid agonistic activities. ACS Chem NeuroSci,2017, 8 (4), 766–776. DOI: 10.1021/acschemneuro.6b00321

课题组简介：

邵黎明课题组：邵黎明教授课题组长期从事镇痛药物与阿片受体配基的研究工作。在朱淬砺教授、仇缀百教授以及邵黎明教授的领导下，，复旦大学药学院药物化学系先后完成了纳曲酮、纳洛酮、布托啡诺、美普他酚等低非成瘾性阿片类药物的合成工艺研究，设计并发现了α-CAO、A-CAO、氨苯蒂巴因、020ACp、SLL-039等多种结构新颖、药理性质多样的新型小分子结构。

刘景根研究组：刘景根研究员领导的课题组长期从事阿片类药物成瘾神经生物学机制研究和低成瘾性阿片类镇痛药和戒毒药物开发，在Mol psychiatry, Embo Mol Med, J Neurosci和J Med Chem等国际学术期刊上发表相关研究论文60余篇，申请多项专利。