神经研究提示生殖专家：这个基因是产生精子的“开关”

辛辛那提儿童医院的生殖科学专家发现，Cdc42基因是支持支持细胞正常排列和功能所必需的。

辛辛那提儿童基金会的科学家们似乎解开了男性不育之谜的另一个谜团。

在2021年10月26日发表在《细胞报告》(Cell Reports)上的研究结果中，由共同第一作者安娜·海因里希（Anna Heinrich）和资深作者托尼·德·法尔科(Tony De Falco)领导的一个团队，揭示了当特定基因不能在正确的时间发挥作用时，精子生产会出错的新情况。

“更多地了解Cdc42在男性生殖系统中的作用，为将该基因作为不育或睾丸功能下降的潜在生物标志物提供了关键信息，”De Falco说。

这项研究的重点是支持细胞的功能。支持细胞沿着睾丸中被称为输精管的狭长管的内壁排列，而精管是精子产生的地方。支持细胞（Sertoli cells），有时也被称为“护士细胞”，扮演着为发育中的精子细胞提供营养的对接站的角色。

在小鼠模型的实验中，研究小组发现，当Cdc42基因缺失或不能正常工作时，它会破坏支持细胞的极性，这意味着一些支持细胞可能会附着在输精管内或不正确地定位。排列不正确的细胞支持精子细胞的能力减弱，一些排列不正确的支持细胞会自行死亡，所有这些都会降低睾丸产生持续供应精子的能力。

科学家们还发现，这种精子生产的中断发生在成熟的成年睾丸中，而不发生在幼年睾丸中。

在美国，近七分之一的夫妇不能生育。在许多情况下，男性不育也起了作用。有多少不孕症病例可以追溯到支持细胞的故障尚不清楚，但在理论上，改善支持细胞功能的治疗将提高男性精子的产量。

直接尝试改变Cdc42基因不太可能是一种选择，至少短期内不可能。这是因为Cdc42基因在全身发挥着多种作用。

De Falco说:“在不影响其他器官、细胞类型或细胞过程的情况下，在睾丸中专门针对这种基因是很难的。”

此外，即使一种治疗可以局限于支持细胞，任何由此产生的遗传变异都将有很大的风险遗传给后代，包括潜在的未知副作用。

“由于这些原因，在规范、测试和验证基因编辑技术在人类患者中的使用方面必须设置一个很高的标准，”De Falco说。

更有可能的是:这些知识可能支持开发更好的诊断测试，以更好地确定男性不育症的具体原因。目前，支持细胞功能障碍的诊断通常需要活检。如果一项非侵入性测试可以显示一个孩子在成年后有发育失调的支持细胞的高风险，那么这个人可能会从睾丸或精子生物银行中受益。

虽然之前的生殖科学研究曾对Cdc42在生育能力中的作用提出质疑，但该团队认为，与辛辛那提儿童医院神经肿瘤专家南希·拉特纳博士(Nancy Ratner)的实验室合作，是推进这项工作的关键一步。

“他们的实验室已经发现Cdc42是外周神经元功能所必需的，可能功能是调节细胞极性，”De Falco说。“我们提出，Cdc42突变也可能破坏支持细胞的功能，因为它是一种高度极化的细胞类型类似于神经元。我们能够使用他们使用的相同的小鼠模型，因为它碰巧也删除了支持细胞中的Cdc42。”

De Falco的团队计划进行进一步的研究，探索与男性生育有关的其他类型细胞的细胞极性故障。

“例如，生殖细胞分化成头尾形态的精子时，也是非常极化的细胞。观察Cdc42是否也像调节支持细胞一样调节精子细胞的极性将是一件有趣的事情。我们还想研究细胞极性是否对其他睾丸细胞类型的功能至关重要，如免疫细胞、血管细胞和产生类固醇的间质细胞。”

参考文献:“Cdc42 activity in Sertoli cells is essential for maintenance of spermatogenesis” by Anna Heinrich, Bidur Bhandary, Sarah J. potter, Nancy Ratner and Tony DeFalco, 26 October 2021, Cell Reports.
DOI: 10.1016/j.celrep.2021.109885