从小鼠到猴子再到人类，控制运动的大脑区域的超详细地图

在你继续阅读之前，把手放在额头上。你可能不觉得,但是这种简单的运动需要齐心协力的数以百万计的不同神经元在大脑的几个区域,其次是信号以每小时200英里的速度从你的大脑脊髓然后移动你的手臂的肌肉收缩。

在细胞水平上，快速运动是一个高度复杂的过程，就像大多数涉及人类大脑的事情一样，科学家们还不能完全理解它们是如何结合在一起的。

现在，人类、小鼠和猴子大脑中控制运动的区域的神经元和其他细胞第一次被精确地绘制出来。它的创建者是由美国国立卫生研究院的大脑研究通过推进创新神经技术(Brain)计划(Brain)联合起来的一个大型神经科学家联盟，他们说，这个大脑图谱将为绘制整个哺乳动物的大脑以及更好地理解神秘的大脑疾病铺平道路包括那些攻击控制运动的神经元的疾病，比如肌萎缩侧索硬化症(ALS)。

今天在《自然》杂志上发表了17篇文章，其中包括一篇描述整个地图集的旗舰论文。

“在人类的大脑中，有超过1600亿个细胞。我们的大脑拥有的细胞是世界上人口的20多倍，”艾伦研究所脑科学研究所执行副总裁兼所长曾宏奎博士说。他是几个由brain initiative资助的研究项目的首席研究员。“为了理解一个系统是如何工作的，你需要首先建立一个零件清单。然后，你必须了解每个部分在做什么，并将各个部分组合在一起，以了解整个系统是如何工作的。这就是我们对大脑所做的。”

这项由BRAIN initiative资助的大型合作项目涉及全国各地的数十个研究团队，他们共同完成了初级运动皮层的一个细胞一个细胞的图谱。初级运动皮层是哺乳动物大脑中控制运动的部分。这项研究结合了十多种不同的技术，定义了三种不同哺乳动物的大脑“细胞类型”，其结果是迄今为止公布的关于哺乳动物大脑任何部分的最全面、最详细的数据收集。研究者将数以百万计的神经元和其他类型的脑细胞中运动皮层分为许多不同的程控类——不同的大脑细胞类型的实际数量在这个区域取决于他们如何被测量,但从几十到100多不等。

研究人员选择初级运动皮层的部分原因是，它在所有哺乳动物物种中都是相似的——虽然人类、猴子和老鼠的大脑有很多不同之处，但我们控制运动的方式非常相似因为它是新皮层的代表，新皮层是哺乳动物大脑的最外层，不仅整合了感觉和运动信息，还产生了我们复杂的认知功能。这个完整的图谱是通过brain Initiative细胞普查网络(BICCN)创建所有脑细胞类型的目录或普查工作中的一大步。美国国立卫生研究院于2017年启动了BICCN，授予9项合作网络拨款，其中3项由艾伦脑科学研究所的研究人员领导。

就像人口普查一样，细胞普查的目的是对所有不同类型的脑细胞进行分类，它们的属性、相对比例和物理地址，从而获得构成我们大脑的细胞群的图片。了解“正常”大脑的细胞构成是了解疾病中哪里出了问题的关键一步。

“如果我们真的想了解大脑是如何工作的，我们必须深入研究它的基本单元。这就是细胞，”艾伦脑科学研究所高级研究员、几项大脑倡议研究的首席研究员Ed Lein博士说。“这在临床上也很重要，因为细胞是疾病的位点。通过了解在不同的大脑疾病中哪些细胞是脆弱的，我们可以更好地了解并最终治疗疾病本身。通过这些研究，我们希望通过对细胞类型进行基本分类，为理解疾病的细胞基础奠定基础。”

该图谱的创造者使用了几种不同的方法来测量各种细胞属性，通过关联和整合这些属性来定义一种细胞类型，这些属性包括细胞开启的一整套基因;细胞的“表观遗传”景观，它定义了基因是如何被调控的;细胞的三维形状;他们的电气性能;以及它们是如何与其他细胞连接的。单细胞基因表达和表观遗传数据尤其重要，因为研究人员能够利用这些数据整合所有其他类型的细胞数据，创建一个共同的框架来分类细胞类型，并在物种内部和物种之间进行比较。

这些研究不仅需要研究人员之间的合作来设计和执行实验，而且还需要协调和共享图集项目和BICCN下的其他项目的数据。脑细胞数据中心(简称BCDC)的总部设在艾伦研究所。该数据中心由艾伦研究所脑科学研究员Michael Hawrylycz博士领导，帮助组织BICCN联盟，并提供一个访问全国各地的研究数据归档中心的单一点。

“我们许多的局限性之一在发展中对人类大脑疾病有效的治疗方法是我们不够了解细胞和连接正在受到某种疾病的影响,因此不能和精确定位,我们需要目标,”约翰·Ngai说博士,国家卫生研究院主任大脑倡议。艾伦研究所在协调脑细胞普查项目产生的大量数据方面发挥了重要作用，这些数据提供了关于组成大脑的细胞类型及其特性的详细信息。这些信息最终将使神经和神经精神疾病的新疗法的开发成为可能。”

艾伦脑科学研究所(Allen Institute for Brain Science)的科学家参与了17项已发表的研究中的9项，并领导或共同领导了其中6项。艾伦研究所主导的四项主要研究如下:

如何比较小鼠、人类和狨猴初级运动皮层的细胞类型。研究小组发现，在这三个物种中，大多数运动皮层脑细胞类型都有相似的对应物，在细胞比例水平、形状和电特性以及单个基因的开启和关闭方面，物种之间存在特定差异。例如，在大脑的这个区域，人类的兴奋性神经元大约是抑制性神经元的两倍，而老鼠的兴奋性神经元是抑制性神经元的五倍。研究人员还深入研究了著名的贝兹细胞(Betz cells)，这是存在于我们、猴子和许多其他大型哺乳动物体内的巨大神经元，它能延伸至脊髓。研究人员还首次从人类贝兹细胞中捕捉到已知的电子记录。老鼠拥有基于共同遗传程序的进化相关神经元，但它们的形状和电特性与人类非常不同。

这是一项对人类大脑细胞类型的更广泛的分析，着眼于六层新皮层中的第二层和第三层。与啮齿类动物相比，人类和其他灵长类动物的这些皮层，以及整个新皮层都要大得多，包含更多种类的细胞。艾伦研究所的研究人员使用了一种名为patch-seq的三联技术来测量脑外科病人捐赠的组织样本中的电特性、基因和这些层中的几种神经元的三维形状。这项研究以活体人体组织中的这些神经元为特征，并证明了专门用于在人类皮层不同区域之间交流的神经元类型的多样性，包括深入研究了一种在阿尔茨海默病中特别脆弱的特殊类型的人类神经元。

这是迄今为止最大的一次收集，对老鼠大脑中1700多个不同的神经元进行了完整的全脑重建。由于细胞的轴突和树突又长又细，这种三维神经元追踪方式既广泛又复杂，但它能获得关于不同类型神经元通过轴突树突到达遥远大脑区域的长距离连接的重要信息。艾伦研究所的研究人员发现，这些神经元的轴突树呈现出极其多样化的模式，有些只有少数集中的分支，而其他的则遍布大片区域。例如，在被称为claustrum的结构中，一些神经元以冠状的方式在整个新皮层周围发送轴突枝。像这样的典型连接模式是用来帮助区分脑细胞类型的关键属性。

小鼠初级运动皮层的细胞组成，根据每个细胞开启的基因组(“转录组”)以及细胞染色体上的基因调节修饰(“表观基因组”)，将大约50万个神经元和其他脑细胞按细胞类型分类。利用一系列技术，艾伦研究所的研究人员和他们的合作者生成了7种类型的转录组和两种类型的表观基因组数据集，然后开发了计算和统计方法，将这些数据集集成到共享的细胞类型“进化树”中。这项研究发现了数千个标记基因和其他DNA序列，这些基因和序列都是针对每一种细胞类型的。

10.1038 / s41586 - 021 - 03950 - 0

A multimodal cell census and atlas of the mammalian primary motor cortex BRAIN Initiative Cell Census Network (BICCN)