大约3%的非小细胞肺癌(NSCLC)有HER2基因突变。带有HER2基因突变的非小细胞肺癌在从不吸烟的人群中比吸烟的人群中更常见。它们通常预后差，经常发生脑转移。

虽然HER2靶向治疗已经改变了乳腺癌和胃癌患者的治疗，但HER2靶向治疗尚未被批准用于非小细胞肺癌患者。因此，这类患者通常采用标准的化疗或免疫治疗，但效果并不令人满意。

此外，这一人群中只有27%的患者对免疫检查点抑制剂有客观反应，大多数患者反应较差。

Trastuzumab-drutecan (ds - 8201)是一个antibody-conjugated药物(ADC)组成的人性化anti-HER2单克隆抗体(曲妥珠单抗),一个可分裂的tetrapeptide-based链接器和细胞毒性拓扑包含一个异构酶抑制剂(DXd),阻止肿瘤细胞DNA复制,导致肿瘤细胞的死亡。

NEJM: ADC drugs significant trial results for non-small cell lung cancer
曲妥珠单抗-德鲁替康(DS-8201)的结构

曲妥珠单抗已被批准用于her2阳性转移性乳腺癌和胃癌的治疗。那么，ADC药物对HER2突变的非小细胞肺癌是否同样有效?

2021年9月18日，美国Dana-Farber癌症研究所的研究人员在《新英格兰医学杂志》(NEJM)上发表了题为《her2突变型非小体中的曲妥珠单抗Deruxtecan in her2 mutant Non-Small》的论文，这是四家主要国际医学杂志中的第一篇关于细胞肺癌的研究论文。

在这项针对晚期HER2突变型非小细胞肺癌患者的多中心国际试验中，曲妥珠单抗-德鲁替康治疗显示了高应答率并延长了患者的生存期，只有2%的患者发生了致命事件。

然而，20%的患者发展为间质性肺疾病，因此需要仔细的安全监测和管理。综上所述，本研究为ADC类药物在此类肺癌患者体内持久的抗癌活性提供了直接证据。

NEJM: ADC drugs significant trial results for non-small cell lung cancer

2018年5月30日至2020年7月21日，研究团队招募了91例HER2突变型非小细胞肺癌患者，对他们进行曲妥珠单抗-德鲁替康治疗。在91例患者中，1例患者(1%)完全缓解，49例患者(54%)部分缓解，绝大多数患者(92%)肿瘤缩小。

在基线检查时出现中枢神经系统转移的33例患者中，14例接受了脑放疗，19例未接受放疗。在这些患者中，8例和10例患者分别有部分缓解。

共有47名患者(52%)死亡。91例患者中位缓解期9.3个月，中位无进展生存期8.2个月，中位总生存期17.8个月。在基线检查时出现中枢神经系统转移的33例患者中，中位无进展生存期为7.1个月，中位总生存期为13.8个月。

NEJM: ADC drugs significant trial results for non-small cell lung cancer

88例患者(97%)至少发生了一项不良事件，研究小组报告这些事件与曲妥珠单抗-德鲁替康有关。47%的患者有轻微的不良事件，如消化道出血、食欲减退和脱发，18例(20%)患者有严重的不良事件，如间质性肺疾病，2例患者有致命的不良事件。

治疗后，24名患者出现肺间质性疾病或肺瘢痕。因此，研究组停止了16名患者的治疗，停止了8名患者的治疗。这种情况的患者接受类固醇治疗。

综上所述，这些数据表明HER2突变在非小细胞肺癌中可以作为治疗靶点，曲妥珠单抗-drutecan在91例HER2突变的非小细胞肺癌患者中表现出持久耐药。癌症活动性:55%的患者有被证实的客观治疗效果。

中位疗效持续时间9.3个月，中位无进展生存期8.2个月，中位总生存期17.8个月。这些结果支持使用曲妥珠单抗治疗HER2突变型非小细胞肺癌患者。

该临床试验由Daiichi Sankyo和AstraZeneca资助。Trastuzumab-drutecan (DS-8201)是由日本第一三共制药公司开发的。2019年3月，阿斯利康和第一三共签署了69亿美元的全球联合开发和商业合作协议。

文章链接:https://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMoa2112431