美国国立卫生研究院和USU领导的一项研究将肌萎缩性侧索硬化症与一种制造脂肪的基因联系起来，并制定了一种基因疗法。

在一项对11名医学神秘患者的研究中，一个由美国国立卫生研究院和美国统一服务大学(USU)的科学家领导的国际研究小组发现了一种新的、独特的肌萎缩性侧索硬化症(ALS)。与大多数ALS病例不同的是，这种疾病从儿童时期就开始攻击这些患者，恶化的速度比通常要慢，而且与一种名为SpTLC1的基因有关，该基因是人体脂肪生成系统的一部分。初步结果表明，通过基因沉默SpTLC1活性可能是防治这类ALS的有效策略。

“肌萎缩性脊髓侧索硬化症是一种瘫痪性疾病，通常是致命的，通常影响中年人。我们发现这种疾病的一种遗传形式也会威胁到儿童。我们的研究结果首次表明，肌萎缩性侧索硬化症可能是由身体代谢脂类的方式改变引起的，”美国国立卫生研究院国家神经疾病和中风研究所(nds)高级研究员、该研究的资深作者Carsten Bönnemann医学博士说。该研究发表在《自然医学》杂志上。“我们希望这些研究结果能帮助医生认识到这种新型ALS，并开发出改善这些儿童和年轻人生活的治疗方法。”我们也希望我们的结果可以为理解和治疗其他形式的疾病提供新的线索。”

Bönnemann博士领导的研究团队使用先进的基因技术来解决世界上一些最神秘的儿童神经疾病。在这项研究中，研究小组发现其中11例ALS病例与SpLTC1的DNA序列变化有关，SpLTC1是一种负责制造被称为鞘脂的多种脂肪的基因。

此外，该团队还与由USU教授和主席Teresa M. Dunn博士和瑞士苏黎世大学的Thorsten Hornemann博士领导的实验室科学家合作。他们不仅发现了SpLTC1基因变异如何导致ALS的线索，而且还开发了一种应对这些问题的策略。

这项研究是由来自意大利阿普利亚地区的年轻女子克劳迪娅·迪格雷戈里奥开始的。在她前往美国接受国立卫生研究院临床中心Bönnemann博士团队的检查之前，她的情况非常令人烦恼，以至于教皇方济各亲自在梵蒂冈为她祝福。

像许多其他病人一样，克劳迪娅需要轮椅来移动，需要手术植入气管造口管来帮助呼吸。研究小组的神经系统检查显示，她和其他志愿者都有ALS的许多特征，包括肌肉严重削弱或瘫痪。此外，在显微镜或非侵入性扫描仪下检查时，一些患者的肌肉显示出萎缩的迹象。

然而，这种肌萎缩性侧索硬化症似乎有所不同。大多数患者在50到60岁左右被诊断为ALS。然后病情迅速恶化，患者通常在确诊后三到五年内死亡。相比之下，最初的症状，如脚趾行走和痉挛，出现在这些患者大约四岁左右。此外，在研究结束时，患者的寿命延长了5到20年。

美国国立卫生研究院临床研究员、该研究的主要作者payam Mohassel医学博士说:“这些年轻患者有很多肌萎缩性侧索硬化症患者的上下运动神经元问题。”“这些病例的独特之处在于发病年龄较早，症状进展较慢。这让我们想知道这种独特形式的ALS背后是什么。”

第一个线索来自对病人DNA的分析。研究人员使用下一代基因工具来解读患者的外显子，即包含制造蛋白质指令的DNA序列。他们发现，这些患者在SpLTC1基因的同一狭窄部分有明显的变化。其中4名患者从父母那里继承了这些变化。与此同时，其他6个病例似乎是科学家所说的基因“从头”突变的结果。当细胞在受孕前或受孕后不久迅速繁殖时，这些类型的突变可以自发发生。

众所周知，SpLTC1的突变还会导致一种不同的神经疾病，称为遗传性感觉和自主神经病变1型(HSAN1)。SpLTC1蛋白是一种叫做SpT的酶的亚基，它催化生成鞘脂所需的几个反应中的第一个反应。HSAN1突变导致该酶产生非典型和有害的鞘脂。

起初，研究小组认为他们发现的引起als的突变可能会产生类似的问题。然而，病人的血液测试没有显示出有害的鞘脂的迹象。

“当时，我们觉得自己遇到了障碍。我们不能完全理解为什么在ALS患者身上看到的突变没有显示出已知的SpTLC1突变所预期的异常。幸运的是，邓恩博士的团队有一些想法。”Bönnemann博士说

几十年来，邓恩博士的团队一直在研究鞘脂在健康和疾病中的作用。在邓恩团队的帮助下，研究人员重新检查了ALS患者的血液样本，发现典型的鞘脂水平异常高。这表明ALS突变增强了SpT活性。

当研究人员对在培养皿中生长的神经元进行编程，使其携带导致als的SpLTC1突变时，也看到了类似的结果。携带神经元的突变体比对照组细胞产生更多的鞘脂。当神经元被喂食氨基酸丝氨酸(SpT反应的关键成分)时，这种差异增强。

先前的研究表明，补充丝氨酸可能是治疗HSAN1的有效方法。基于他们的研究结果，本研究的作者建议在治疗ALS患者时避免补充丝氨酸。

接下来，邓恩博士的团队进行了一系列实验，表明引起als的突变阻止了另一种名为ORMDL的蛋白质抑制SpT活性。

“我们的研究结果表明，这些肌萎缩性脊髓侧索硬化症患者基本上没有SpT活动的刹车。SpT由反馈回路控制。当鞘脂水平高时，ORMDL蛋白会与SpT结合并减慢SpT的速度。这些患者携带的突变基本上使反馈回路短路，”邓恩博士说。“我们认为，恢复这个刹车可能是治疗这类ALS的一个很好的策略。”

为了验证这一想法，Bönnemann团队创造了小的干扰RNA链，旨在关闭在患者中发现的突变的SpLTC1基因。对患者皮肤细胞的实验显示，这些RNA链既降低了SpLTC1基因活性，又恢复了鞘氨肽水平到正常水平。

“这些初步结果表明，我们可能能够使用精确的基因沉默策略来治疗这种类型的ALS患者。此外，我们还在探索其他方法来减缓SpT的活动，”Bönnemann博士说。“我们的最终目标是将这些想法转化为对目前没有治疗选择的患者的有效治疗。”

原文检索：

Mohassel, p. et al., Childhood Amyotrophic Lateral Sclerosis Caused by Excess Sphingolipid Synthesis. Nature Medicine, May 31, 2021 DOI: 10.1038/s41591-021-01346-1