新加坡国立大学新加坡癌症科学研究所(CSI Singapore)的一个研究小组在研究上取得了突破，他们开发了一种软件，可以帮助揭示RNA修饰与疾病和失调的发展之间的关系。

在丹尼尔·特南教授和亨利·杨博士的领导下，科学家们设计了ModTect——一种新的计算软件，可以利用来自临床队列研究的现有测序数据识别RNA修饰。利用ModTect，该团队开展了他们自己的新泛癌症研究，涵盖了33种不同的癌症类型。他们发现了这些RNA修饰与癌症患者不同存活结果之间的联系。

“这项工作是少数几个表明mRNA修饰与癌症发展相关的研究之一。我们发现，在多种癌症类型的患者中，内标蛋白组都是失调的，而且与癌症进展和生存结果也有关联，”CSI新加坡的副教授亨利·杨博士解释道。

“在过去十年中，人类基因组测序的能力已经改变了对正常过程和癌症等疾病的研究。我们预计，像这样的研究，最终导致RNA的完全测序和直接检测RNA中的修饰，也将对疾病的特征产生重大影响，并导致新的治疗方法，”来自CSI新加坡的高级首席研究员特南教授评论道。

该团队的这一突破于2021年8月4日发表在著名的科学杂志《Science Advances》上。

什么是RNA修饰?

虽然大多数人都熟悉DNA，但RNA在人体细胞功能中扮演着同样重要的角色。与大多数人熟悉的双螺旋结构的DNA不同，RNA是一个单链分子家族，发挥着各种重要的生物作用。

例如，信使RNA (mRNA)传递指导不同蛋白质生产的遗传信息。把DNA想象成一个庞大的图书馆，里面装满了关于如何制造不同蛋白质的书籍。构成书内容的单词序列中的每一个字母都被称为核苷酸，这是一种用于存储遗传信息的小分子。为了确保这些指令能被执行，信使RNA复制这些书，并将它们从储存DNA的细胞核携带到核糖体。这些核糖体是蛋白质合成的“工厂”。如果没有RNA，储存在我们细胞中的有价值的遗传指令将永远无法使用。

其他类型的RNA执行其他重要功能。有些像酶一样帮助催化生化反应，而另一些则调节基因表达。

对RNA的微小化学修饰有时会发生，并改变分子的功能和稳定性。这些修饰及其影响的研究被称为“表观转录组学（epitranscriptomics）”。过去的研究表明，阿尔茨海默病等疾病的发展与某些RNA修饰有关。然而，尽管人们多次尝试更深入地研究这些关联，但在CSI新加坡的科学家取得这一突破之前，对铭文组的研究一直很困难。

在大量的患者队列中，收集和处理患者样本具有挑战性。检测RNA修饰通常涉及到技术上的复杂过程，比如用难以获取的化学物质处理样本。这些技术通常还需要使用大量的样品，而这些样品在较罕见的条件下很难获得。因此，科学家在确定特定的RNA修饰与各种人类疾病之间关系的能力受到了限制。

软件使表观转录组学变得更容易

CSI新加坡团队开发的软件使用了从其他大型临床队列研究中获得的RNA序列。为了检测这些RNA序列的修饰，ModTect寻找错配信号和缺失信号。在测序过程中，当科学家们用来将RNA转化为DNA的实验酶包含随机的核苷酸时，就会出现错配信号。另一方面，缺失信号是酶有时会跳过序列的一部分。这些信号统称为“误融合信号”。

与其他模型不同的是，ModTect不需要一个与不同类型RNA修饰相对应的错合信号谱数据库来识别或分类它们。ModTect甚至可以识别出与之前记录的信号截然不同的新信号。

通过将该软件应用于大约1.1万名癌症患者的RNA测序数据集，CSI新加坡团队得以开展一项新研究，调查了RNA修饰与患者临床结果之间的关联。ModTect能够利用这些大数据集，并用稳健的统计滤波处理它们。它揭示了某些类型的内标组与患者的癌症进展和生存结果相关。这一发现强调了RNA修饰作为生物标志物的潜在用途——可用于疾病检测的分子。

解开了逃脱探测的序列差异之谜

如前所述，将遗传信息从细胞核中的DNA传递给RNA分子，并将其携带到细胞的核糖体是一个关键过程。然而，这种传递过程并不完美，导致了RNA-DNA序列的差异。这些不匹配的地点已经被广泛记录。然而，尚不清楚这些观察是否由mRNA的修饰引起，以及为什么这些位点没有被Sanger测序(最流行的DNA测序方法之一)检测到。

新加坡CSI小组发现了一个潜在的解释，解释了为什么这些RNA修饰信号多年来一直没有被检测到。他们解释了一些内标组是如何阻碍标准逆转录酶(RT)的使用的，RT是一种用于将RNA转化为DNA的酶。这种酶被科学家用于基因组测序，它的使用是实验成功的最关键步骤之一。因此，具有这些阻碍性修饰的rna在Sanger测序技术中代表性不足。

为了解决这个问题，研究小组使用了新开发的逆转录酶，这种酶以绕过这些修饰位点的影响而闻名。这使得他们能够观察到原本桑格测序无法检测到的内切转录组。

表观转录组学仍然是一个新兴且快速发展的领域，迄今为止已经检测到大约170个RNA修饰。通过利用ModTect, Tenen教授和他的团队能够对人类疾病(如癌症)与这种RNA修饰之间的关系提供新的见解。该软件将在Github上公开，供其他科学家使用。

该团队希望他们的贡献将有助于进一步的研究，建立RNA修饰和肿瘤形成之间的任何潜在因果或机制关系。

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