一项对无吸烟史的肺癌患者的基因组分析发现，大多数这些肿瘤是由体内自然过程引起的突变积累引起的。由美国国家癌症研究所(NCI)的研究人员领导的国际科学家团队对232名从不吸烟的肺癌患者进行了高覆盖全基因组测序(WGS)。他们的结果首次确定了不吸烟者肺癌(LCINS)的三种分子亚型。

该研究小组称，新发现将有助于了解无吸烟史的人如何患上肺癌，并可能指导更精确的临床治疗的发展。“我们看到的是,有不同的亚型从不吸烟者的肺癌具有不同的分子特征和演化过程,“流行病学家Maria Teresa Landi说。“在未来，我们可能能够基于这些亚型进行不同的治疗。”

包括美国国家环境健康科学研究所(National Institute of Environmental Health Sciences)和其他机构的科学家在内的研究人员在《自然遗传学》(Nature Genetics)杂志上发表了一篇题为《从不吸烟者肺癌的基因组和进化分类》(Genomic and evolutionary classification of lung cancer in never smokers)的论文，他们在文中总结道，“我们的发现表明了LCINS的发展过程和可能的新治疗方法。”

作者指出，肺癌是全球癌症相关死亡的主要原因，每年全世界有200多万人被诊断出患有这种疾病。大多数肺癌患者都有吸烟史，但10-20%的肺癌患者从未吸烟。从不吸烟的女性患肺癌的频率更高，而且比吸烟者更早。大多数LCINS为肺腺癌(LUAD)。

环境风险因素，如接触二手烟草烟雾、氡、空气污染和石棉，或曾患过肺部疾病，可以解释从不吸烟者中的一些肺癌，但科学家仍然不知道导致这些癌症的大多数原因。研究人员指出，虽然一些研究已经描绘了LUAD和更罕见的类癌亚型的基因组景观，但之前的LUAD样本大多来自吸烟者，主要是进行了全外显子组测序(WES)。“最大的中覆盖到高覆盖的全基因组测序(WGS)基础LUAD研究累计总共不到100个LCINS个体，大多数是亚洲血统。”

在他们的大型流行病学研究(夏洛克-肺研究的一部分)中，Landi和同事进行了全基因组测序，以描述肿瘤组织中的基因组变化，并匹配了232名从不吸烟者(主要是欧洲裔)的正常组织，他们被诊断为非小细胞肺癌(NSCLC)。这些肿瘤包括189个腺癌(最常见的肺癌类型)，36个类癌和7个其他各种类型的肿瘤。这些病人还没有接受癌症治疗。


研究人员对肿瘤基因组的突变特征进行了研究，突变特征是与特定突变过程相关的突变模式，例如人体自然活动(例如DNA修复缺陷或氧化应激)或接触致癌物造成的损害。突变特征就像肿瘤活动的档案，导致突变的积累，为癌症的发展提供线索。已知突变签名的目录现在已经存在，尽管一些签名没有已知的原因。在这项研究中，研究人员发现，从不吸烟者的大多数肿瘤基因组具有与内源性过程损伤相关的突变特征。

正如预期的那样，由于这项研究仅限于从不吸烟的人，研究人员没有发现任何先前与直接接触烟草有关的突变特征。他们也没有在62名接触二手烟的患者中发现这些特征。然而，Landi提醒说，样本量小，暴露水平变化很大。“我们需要更大的样本量，提供详细的信息，真正研究吸二手烟对从不吸烟者患肺癌的影响。”

基因组分析还揭示了三种不吸烟者肺癌的新亚型，研究人员根据肿瘤“噪音”(即基因组变化的数量)的水平给它们命名。

显性“piano”亚型的突变最少;它似乎与祖细胞的激活有关，祖细胞参与了新细胞的产生。这种亚型肿瘤生长非常缓慢，需要很多年，而且很难治疗，因为它可能有许多不同的驱动突变。“显性亚型(piano)在吸烟者肺癌中很少见，其特征是体细胞UBA1突变、种系AR变异和干细胞样特性，包括低突变负担、高肿瘤内异质性、长端粒、频繁的KRAS突变和生长缓慢，正如在肿瘤诊断多年前就出现的癌症驱动细胞的祖细胞所表明的那样，”研究小组指出。然而，他们继续说道:“piano的创始细胞出现在诊断前10年左右，为早期检测提供了一个最佳时间窗口。”相比之下，“mezzo-forte”亚型有特定的染色体改变以及生长因子受体基因EGFR的突变，这种基因在肺癌中经常发生改变，并表现出更快的肿瘤生长。而“forte”亚型表现出全基因组加倍(WGD)，这是一种在吸烟者肺癌中常见的基因组变化。这种亚型的肿瘤也生长迅速。

研究小组报告说:“在吸烟者中，超过60%的LUAD中观察到WGD，它被认为是侵袭性肺腺癌的主要驱动因素，它发生在36%的LCINS中，但在95.7%的forte亚型中发生。mezzo-forte富集于特定的染色体臂级扩增并具有频繁的EGFR突变，安静的piano肿瘤具有低的突变负担、罕见的WGD、少量的已知驱动因素和较大比例的亚克隆突变，表明肿瘤内广泛的异质性。”特强型肿瘤和被动吸烟者肿瘤的端粒也比正常样本短，而piano型肿瘤的端粒更长，这表明细胞分裂更少。

Landi说:“我们开始区分可能有不同预防和治疗方法的亚型。因此，尽管生长缓慢的piano亚型可以为临床医生提供一个机会窗口，让他们在不太难治疗的情况下及早发现这些肿瘤，但mezzo-forte和forte亚型只有几个主要的驱动突变，这表明这些肿瘤可以通过单次活组织检查来识别，并且可以从靶向治疗中获益，这些发现为LCIN的个性化治疗创造了途径。”

研究小组总结道，目前，针对forte和mezzo forte中最常复发的基因组改变的治疗方法已经提供或正在临床试验中进行研究，即针对Tp53或MDM2-Tp53相互作用以及EGFR或ERBB2突变的治疗，这些基因在RTK–Ras途径中表达了最差的存活率，即使是Tp53缺失和RTK–Ras突变的肿瘤（占我们肿瘤的21%）。

这项研究的未来方向将是研究不同种族背景和地理位置的人，他们的肺癌风险因素暴露史得到了很好的描述。“我们正处于了解这些肿瘤如何演变的开始，”Landi指出，“这项分析表明，从不吸烟者的肺癌存在异质性或多样性。”NCI癌症流行病学和遗传学部门主任Chanock医学博士进一步评论道：“我们期望这种对基因组肿瘤特征的侦查式调查能够为多种癌症类型开辟新的发现途径。”