华人学者：单基因缺失可促进功能性淋巴瓣的生长

佛罗里达州坦帕市(2021年8月9日)——南佛罗里达大学(USF Health)的一项临床前研究意外地发现Foxo1基因是遗传性淋巴水肿的潜在治疗靶点。这项研究发表在7月15日的《临床研究杂志》(The Journal of Clinical Investigation)上，由杜兰大学(Tulane University)和密苏里大学(University of Missouri)的同事共同完成。

淋巴水肿是一种慢性疾病，淋巴液在皮肤下的软组织中积聚，通常在手臂和腿部，会引起轻微而痛苦的毁容肿胀。原发性或遗传性淋巴水肿是罕见的，在出生时就出现，部分原因是调节正常淋巴瓣膜发育的基因突变。继发性或后天性淋巴水肿是由手术、放疗、创伤或寄生虫感染对淋巴系统的损害引起的。在美国，淋巴水肿最常影响乳腺癌患者，在淋巴结切除和放疗后患病率从10%到40%不等。

虽然淋巴水肿可以通过按摩和紧身衣来控制，但目前还没有解决其根本原因的治疗方法:液体的积聚最终会回流到淋巴系统，就像溢出的水槽和堵塞的排水管一样。这种停滞的淋巴液会引发炎症反应，导致结缔组织和脂肪组织的形成，使皮肤变硬，限制运动，增加复发感染的风险。

“淋巴水肿的后期纤维化阶段不能通过按摩消除，”研究负责人杨英博士说，他是USF健康莫尔萨尼医学院的分子药理学和生理学助理教授。“在疾病早期针对淋巴管是确定有效治疗淋巴水肿的一个关键方面。如果病情发展过度，就很难逆转。”

瓣膜丧失或功能障碍阻断淋巴液的流动与患者的淋巴水肿密切相关。但是还没有人发现是否可以长出新的瓣膜，或者有缺陷的瓣膜是否可以修复。

USF health主导的研究表明，这两种情况都是可能的。

根据早期USF Health发现的控制淋巴管形成的细胞信号过程，Yang博士的团队假设Foxo1基因编码的蛋白质在淋巴管形成中发挥了关键作用。研究人员发现，与未删除Foxo1基因的同窝小鼠相比，删除一个单一基因——淋巴管特异性Foxo1基因——显著促进了出生后幼鼠和成年小鼠瓣膜的生长。此外，在模拟人淋巴水肿-二歧症的小鼠模型中删除Foxo1可以完全恢复瓣膜的数量和功能。

“令人兴奋的是，Foxo1是迄今为止报道的唯一一个基因，当被删除时，会诱导更多的淋巴管形成，而不是抑制淋巴管生长，”杨博士说。“在淋巴水肿的基因突变模型中，我们实际上逆转了瓣膜损失，修复了有缺陷的瓣膜的结构和功能……这种发现使研究具有临床相关性。”

淋巴循环系统——与血管循环系统平行——通过收集和控制从组织中漏出的额外淋巴液的流动，帮助维持身体健康的液体平衡。这个复杂的网络推动携带蛋白质、营养和毒素的免疫细胞的水状淋巴液沿着一个方向穿过身体，然后再返回循环的血液。淋巴管内的小瓣膜会因淋巴液的力量而打开和关闭，使淋巴液向前移动，防止回流到组织中。

主要研究结果包括:

FOXO1蛋白(由基因编码Foxo1)通过抑制许多基因来抑制淋巴管的发育，这些基因共同参与了形成成熟淋巴管的多步骤过程。杨博士说，FOXO1就像一组阀门形成基因的刹车。“一旦刹车被拆除，所有这些基因现在都可以表达出来，这样新的阀门就可以成功生长。”

失活(淘汰赛)Foxo1 淋巴内皮细胞(LEC)促进瓣膜形成的多个阶段。同样,删除LEC-specificFoxo1与没有基因敲除的对照组小鼠相比，成年小鼠的瓣膜形成也增加了。

淋巴水肿-二歧症小鼠模型的淋巴瓣减少50%，其余的瓣膜异常关闭，并表现出液体回流。但是,当 Foxo1被删除后，瓣膜数量增加到与健康对照组小鼠相同的水平，有缺陷的瓣膜结构恢复正常。进一步分析表明，损失Foxo1也显著改善了该小鼠模型的人原发性淋巴水肿疾病的瓣膜功能。

这项研究得到了美国国家心脏、肺和血液研究所的资助，该研究所是美国国家卫生研究院的一部分。USF Health的Joshua Scallan博士是主要作者。

10.1172 / JCI142341

Foxo1 deletion promotes the growth of new lymphatic valves