Nature哈佛大学提出一种风险性较小的基因疗法

研究人员表示，这可能意味着风险更低的一次性治疗

由哈佛大学和布罗德研究所的科学家领导的研究团队使用一种新的基因编辑技术成功地治疗了小鼠镰状细胞病。这一进步有一天可能会导致一种致命的遗传性血液疾病的治愈，这种疾病每年影响超过30万新生儿。

在发表在《自然》(Nature)杂志上的这篇论文中，研究人员详细介绍了他们如何使用一种被称为CRISpR2.0的系统，改变患者红细胞中的一个DNA字母，将致病的血红蛋白基因转化为无害的变体，从而生成健康的自身副本。从本质上说，这种变化直接纠正了导致疾病发生的血红蛋白(红细胞中的携氧蛋白)的突变。

霍华德休斯医学研究所研究员、David Liu教授说：“我们的希望和期望是，这种方法可能会产生一种持久的一次性治疗方法，并有可能治愈镰状细胞病，从而降低患者的风险。我们发表的碱基编辑方法提供了一个独特的好处组合，我们正在摆脱致病突变。我们并不是简单地试图通过添加更多的无病血红蛋白来补偿它。实际上，要想摆脱这种疾病，血红蛋白是问题的根源。”

这项工作是哈佛大学化学与化学生物学系、辛辛那提儿童医院医学中心、辛辛那提大学医学院、霍华德休斯医学研究所、国立卫生研究院、圣裘德儿童研究医院以及TriLink生物技术公司之间的合作。

镰状细胞病绝大多数见于黑人患者，是由血红蛋白蛋白突变引起的。这种突变降低了红细胞在全身携带氧气的能力，迫使红细胞弯曲成独特的新月形或镰刀形。它会导致慢性疼痛、器官衰竭和早死。

目前，治疗镰状细胞病的唯一方法是骨髓移植。然而，很少有患者与捐赠者匹配，即使匹配，患者也会面临严重感染和不良免疫反应（有时甚至致命）的风险。

许多有前途的实验疗法目前正在开发中。他们依靠将新的DNA导入病人体内或使用CRISpR技术来编辑病人自己的DNA。不过，研究人员说，这些治疗方法可能会造成不利影响，比如不必要的基因损伤。

哈佛大学领导的研究人员开发的这项技术不涉及切割双链DNA。取而代之的是，他们使用刘教授实验室开发的一种叫做腺嘌呤碱基编辑器的分子工具来定位特定的基因序列，并将这些DNA碱基对转换成不同的字母。

特别是对于镰状细胞病，研究人员将A-T对转换成G-C对。他们这样做是因为镰状细胞病的突变发生在一个A变成了T。腺嘌呤碱基编辑器不能逆转这种变化，但它可以使突变的T变成C。这将危险的血红蛋白转化为一种能产生健康血细胞而不是镰状血细胞的形式，从而消除疾病。

研究人员对取自人类镰状细胞患者的血细胞进行了这些改变。他们发现，多达80%的突变血红蛋白基因被成功地编辑成天然存在的良性血红蛋白蛋白。然后，他们将这些血液移植到去除骨髓的小鼠体内。16周后——需要一段时间来证明剩余的细胞已经成为动物的新骨髓——编辑后的血细胞持续存在，血液学参数接近正常。

科学家们又做了两个实验来证实和扩展他们的发现。两个实验都是从小鼠到小鼠的血细胞转移，而非编辑人类血细胞再转移给小鼠。这两个实验是为了证明长期的恢复，因为人类的血细胞在小鼠身上的存活时间不长。

在一个实验中，研究人员遵循与使用人类血液时相同的步骤。他们看到了类似的结果。第二个实验涉及一个额外的步骤。从小鼠到小鼠骨髓移植16周后，研究人员再次提取骨髓，并将其移植到一只新小鼠体内。他们等了16周，再次看到了持久健康的血细胞。

该项目提供了一个有价值的概念证明动物研究，以告知可能的镰状细胞病的治疗干预措施在人类的临床发展。

值得注意的是，刘教授是Beam Therapeutics的联合创始人之一，该公司此前已获得哈佛大学的碱基编辑技术许可，用于人类疗法的开发，并正在致力于推进镰状细胞病的治疗。

“我们的希望是，我们的努力能够共同推动这一充满希望的战略，”刘说。“我们都在提供强有力的支持，认为这种方法具有潜在的临床价值，可以代表世界上许许多多镰状细胞病患者的真正进步。”