严重的儿童限制性心肌病是一种导致心肌壁肌肉僵硬的疾病，使心脏无法正常地充满血液。已知一种名为BAG3的蛋白质的突变会导致限制性心肌病、肌无力、难以获得足够的氧气，并损伤多个周围神经，通常会显著缩短患者的寿命。到目前为止，这种疾病还没有一个成功的模型，这使得研究变得极其困难。

然而，日本和德国的研究人员现在已经创造了一种模仿人类病理的小鼠模型，使这种疾病更容易研究。该团队的数据表明，由BAG3突变引起的限制性心肌病改变了受损蛋白被分解和移除的过程。这导致蛋白质在细胞中堆积，扰乱心肌。

该团队能够在小鼠心肌细胞(构成心肌的细胞)中表达人类版本的突变BAG3蛋白。“我们的小鼠模型成功地模仿了人类疾病，”第一作者Kenichi Kimura助理教授说。“这些小鼠出生后不久就出现了越来越严重的心衰和生长迟缓症状，只存活了大约5周。”

该团队研究了表达突变人类BAG3蛋白的小鼠的心脏组织，发现了蛋白质质量控制系统的变化，这确保了蛋白质正确折叠，同时增加了自噬水平，这是一个清除和循环受损细胞的过程。BAG3参与了由于机械应力而受损的蛋白质的分解。导致限制性心肌病的突变只涉及DNA中一个碱基的改变，导致突变BAG3蛋白中有一个亮氨酸氨基酸，而这个氨基酸中应该有一个脯氨酸。

研究小组发现，这导致突变蛋白的溶解度和流动性降低，导致其在肌肉细胞中积累。这会导致纤维化或瘢痕，并导致心肌僵硬并失去完全放松的能力，这意味着心脏不能正常地充满血液。此外，在使用一种技术敲除和减少突变蛋白表达的初步研究中，研究人员能够减轻小鼠模型中的疾病症状。

儿童期限制性心肌病是一种罕见但非常严重的疾病。希望本研究提供的知识，以及建立该疾病的小鼠模型来支持进一步的研究，将为患有该疾病的儿童带来更好的治疗方法。

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这篇题目为“Overexpression of human BAG3p209L in mice causes restrictive cardiomyopathy”的文章发表在《自然通讯》上，DOI: https://doi.org/10.1038/s41467-021-23858-7