休斯敦-德克萨斯大学安德森癌症中心的研究人员发现了胶质母细胞瘤(GBM)中代谢酶中链酰基辅酶a脱氢酶(MCAD)的新功能。MCAD除了在能量生产中的正常作用外，还能防止有毒的脂质堆积，所以针对MCAD会导致不可逆的损伤和细胞死亡，特别是在癌细胞中。

这项研究今天发表在美国癌症研究协会的期刊《癌症发现》上。临床前研究结果揭示了GBM代谢的重要新认识，并支持MCAD抑制剂作为一种新的治疗策略的发展。研究人员目前正致力于开发针对这种酶的靶向疗法。

“由于代谢改变是胶质母细胞瘤的一个关键特征，我们想更好地理解这些过程，并确定可能对患者有真正影响的治疗靶点，”基因组医学讲师、首席作者Francesca puca博士说。“我们发现，胶质母细胞瘤细胞依赖MCAD来解毒，并保护自己免受脂肪酸代谢有毒副产品的积累。抑制MCAD似乎在杀死胶质母细胞瘤细胞方面既有效又特异。”

为了揭示GBM存活的关键代谢基因，研究团队在一个独特的临床前模型系统中进行了功能基因组筛选，允许使用患者来源的GBM细胞进行体内研究。在分析了这个模型中的330个代谢基因后，他们发现一些参与脂肪酸代谢的酶对GBM细胞很重要。

研究小组之所以把重点放在MCAD上，是因为它在多种GBM模型中都被发现了，而且在GBM细胞中，相对于正常脑组织，MCAD的含量很高。深入研究发现，在GBM细胞中阻断MCAD会导致脂肪酸毒性积聚导致线粒体严重衰竭，而脂肪酸通常被MCAD降解。

基因组医学助理教授、资深作者Andrea Viale解释说，这导致了灾难性的、不可逆的级联事件，GBM细胞无法恢复。

“似乎这种酶的下调引发了一系列不可逆的事件，细胞从内部被毒害了，”Viale说。“通常，肿瘤细胞能够随着时间的推移适应治疗，但根据我们的观察，我们认为这些细胞很难对MCAD去除产生耐药性。”

虽然阻断MCAD似乎不利于GBM细胞的存活，但研究小组反复发现，正常的大脑细胞不受酶丢失的影响，这表明靶向MCAD可以选择性地只杀死癌细胞。支持这一观察的事实是，出生时患有MCAD缺乏症的儿童和动物能够在改变饮食后正常生活。

“现在已经很清楚，MCAD是胶质母细胞瘤特有的关键弱点，它为我们提供了一个新的治疗窗口，可能消除癌细胞，同时保留正常细胞，”资深作者Giulio Draetta说，他是医学博士、首席科学官和基因组医学教授。“我们正在寻找对患者有重大益处的发现，因此这些发现的潜力令我们深受鼓舞。”我们正在积极开发靶向疗法，希望有一天能为患者提供有效的选择。”

该研究团队已经确定了MCAD蛋白的三维结构，它是一种带有新型小分子的复合物，旨在阻断这种酶的活性。随着有希望的候选药物的发现，研究人员将与MD安德森的治疗发现部门合作，研究这些药物，并推进他们的临床试验。

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