与帕金森病、阿尔茨海默病的蛋白质聚集有关的特定肠道细菌

最近的研究表明，患有阿尔茨海默氏症、帕金森氏症和肌萎缩侧索硬化症(ALS)等神经退行性疾病的人，其肠道微生物群的细菌组成发生了变化。然而，确定哪些细菌可能与神经退行性变有关就像大海捞针一样。

佛罗里达大学(University of Florida)科学家的研究结果现在第一次发现了特定细菌种类和神经退行性疾病的物理表现之间的联系。研究小组,由丹尼尔?Czyz博士,佛罗里达大学的助理教授(UF) /食品和农业科学研究所(ifa)微生物学和细胞科学,Alyssa沃克,微生物学和细胞科学博士生,使用肠道蛔虫的模式生物秀丽隐杆线虫,作为“试管”的一种形式，研究不同的人体肠道细菌对宿主组织的影响。

他们的研究结果指出了利用特定类型的细菌作为神经退行性疾病的预防和治疗策略的潜力。Czyz说:“观察微生物组是研究神经退行性疾病原因的一种相对较新的方法。”“在这项研究中，我们能够证明，特定种类的细菌在这些条件的发展中发挥了作用。”

Czyz是该团队发表在《公共科学图书馆·病原体》(pLOS pathogens)上的研究的资深作者，该研究题为“秀丽隐杆线虫肠道与人类肠道细菌病原体的定植会导致蛋白酶抑制剂的破坏，而丁酸盐可以挽救这一破坏。”

科学家们仍然不清楚是什么导致了神经退行性疾病，而这一知识上的差距代表了开发有效的治疗或预防方法的一个重大障碍。所有神经退行性疾病都可以追溯到体内处理蛋白质的方式问题。如果蛋白质折叠错误，它们就会在组织中积累和积累。这些蛋白质聚集物干扰细胞功能，导致神经退行性疾病，即蛋白质构象疾病(pCDs)。“神经退行性蛋白构象疾病(pCDs)，包括肌萎缩性侧索硬化症(ALS)、阿尔茨海默氏症、亨廷顿氏症和帕金森氏症，其特征是蛋白质组内亚稳态蛋白的错误折叠和聚集，通常会导致组织功能的丧失，这在疾病进展中表现出来，”科学家指出。

年龄、饮食、压力、创伤、毒素、感染或抗生素等因素已被证明会增加pCDs的风险，而这些触发因素也与微生物组的变化有关。“这表明细菌可能有助于pCDs的发病机制，这可能解释了它们的散发性发作，”该团队指出。但尽管有这些指标，微生物组和疾病进展之间的关系仍然很模糊。正如该团队所指出的，“个体细菌的影响仍然难以捉摸，部分原因是微生物群的复杂性。”

Czyz和他的合作者开始研究是否将某些细菌引入秀丽隐杆线虫的体内后，会在生物体的组织中发生蛋白质聚集。最近的研究已经建立了人类肠道微生物群(HGM)和pCDs之间的联系，并表明肠道菌群失调或直接感染可使疾病恶化。研究还表明，一些栖息在人类肠道微生物群中的物种，特别是那些参与合成丁酸等短链脂肪酸(SCFAs)的物种是有益的。然而，由于人类微生物群的复杂性以及环境因素的影响，鉴定可能与pCDs有关的个体物种一直受到阻碍。因此，该团队指出，“为了消除这种复杂性，我们以秀丽隐杆线虫为模型，研究肠道病原体对宿主蛋白酶抑制剂的影响，并检测了产酸细菌提供的好处。”

“像我们这样的研究是可能的，因为这些蠕虫通常以细菌为食，”Czyz说。Czyz解释说:“它们也是透明的，身体结构也很简单……这些蠕虫只有一毫米长，每一个都有确切的959个细胞。”“但在很多方面，它们和我们人类很像——它们有肠道、肌肉和神经，但不是由数十亿细胞组成，每个器官都只是几个细胞。”它们就像活试管。它们的小体积使我们能够以一种更可控的方式进行实验并回答一些重要的问题，这些问题可以应用于未来的高等生物实验，并最终应用于人类。

该团队测试了线虫肠道中特定的肠杆菌科细菌是否会影响其组织中的蛋白质折叠环境。“我们将致病性和产酸性细菌与秀丽隐杆线虫的肠道共定殖作为一种策略，以开始分解人类微生物组内复杂的多微生物相互作用及其对宿主的影响，”作者解释说。“选择的细菌种类来自以下属:大肠杆菌、克雷伯氏菌、变形杆菌、柠檬酸杆菌、志贺氏菌和沙门氏菌，以及其他与肠道微生物有关的致病菌;这些包括革兰氏阴性假单胞菌和不动杆菌。”

任何由此产生的蛋白质聚集都可以直观地识别出来。Czyz说:“我们有一种方法来标记聚集物，使它们在显微镜下发出绿色的光。”“我们发现，被某些细菌寄生的蠕虫被对组织有毒的聚集体点亮，而那些被对照组细菌寄生的蠕虫则没有。这不仅发生在细菌所在的肠道组织中，而且发生在蠕虫全身、肌肉、神经甚至生殖器官中。”

Czyz声称，研究结果表明，特定种类的细菌在神经退行性疾病的发展中发挥作用。“我们还发现，其他一些细菌产生的化合物可以抵消这些‘坏’细菌。最近的研究表明，帕金森氏症和阿尔茨海默氏症患者缺乏这些‘有益’细菌，所以我们的发现可能有助于解释这种联系，并开辟未来研究的一个领域。”

因此，虽然研究结果表明致病性革兰氏阴性菌在秀丽隐杆线虫肠道内的定植有效地破坏了肠道、肌肉、神经元和性腺的蛋白酶抑制剂，但与产酸菌的定植增强了蛋白酶抑制剂。科学家们写道:“进一步的实验显示，与产酸细菌共定植抑制了秀丽隐杆线虫的蛋白质聚集……”“……这些结果是有趣的，因为它们表明肠道细菌直接有助于蛋白质构象疾病的致病性……而致病菌有助于聚集，共生菌株抑制它。”他们指出，他们的工作证明了丁酸盐和产酸细菌在抑制有害细菌的蛋白质毒性作用方面的潜在益处，并强调了共生产酸微生物和肠道病原微生物之间保持平衡的重要性。

令人惊讶的是，受感染蠕虫的后代也显示出了蛋白质聚集的增加——尽管它们从未遇到过最初与这种情况有关的细菌。Czyz说:“这很有趣，因为这表明这些细菌产生了某种可以传递给下一代的信号。”

被“坏”细菌寄生的蠕虫也失去了流动性，这是神经退行性疾病的常见症状。“健康的蠕虫通过滚动和鞭打来移动，”沃克说。“当你捡起一个健康的蠕虫，它会从我们用来处理这些小动物的简单装置上滚下来。但携带有害细菌的蠕虫不能这样做，因为会出现有毒蛋白质聚集体。”

Czyz补充说,“你可以把选择障碍:就像一个人的神经退行性疾病会有麻烦,与这些蠕虫也是如此,只是在一个小得多的规模……虫子是非常微妙的,所以你需要一个工具,不会伤害他们。”

目前，Czyz实验室正在测试人类肠道中发现的数百种细菌菌株，看看它们如何影响秀丽隐杆线虫的蛋白质聚集。该小组还在研究与神经退行性变有关的细菌如何在分子水平上导致蛋白质错误折叠。

Czyz还对耐抗生素细菌和蛋白质错误折叠之间的可能联系感兴趣。“我们发现的几乎所有与蛋白质错误折叠相关的细菌也与人类的抗生素耐药性感染有关。然而，我们还需要多年的研究才能了解抗生素耐药性和神经退行性疾病之间的联系，”他承认。

作者总结道:“总的来说，我们的研究结果表明肠道病原体和共生丁酸菌之间的生态失调有助于pCDs的致病性……这些结果揭示了肠道感染和肠道菌群失调对?蛋白质构象疾病的发病机制及应用潜力?丁酸盐产生微生物作为神经退行性疾病的预防和治疗策略。”