Cell Stem Cell：比以往更准确的研究阿尔茨海默氏症脑细胞出错

拉霍亚——(2021年4月27日)尽管阿尔茨海默氏症很流行，但目前仍没有治疗方法，部分原因是研究该疾病如何发展一直具有挑战性。现在，索尔克研究所(Salk Institute)的科学家们通过在老年患者体内生长出与脑细胞相似的神经元——比以往任何时候都更准确——发现了阿尔茨海默氏症发病过程中出错的原因。就像病人本身一样，受折磨的神经元似乎失去了它们的细胞特性。

研究结果发表在2021年4月27日的《细胞干细胞》(Cell Stem Cell)杂志上，结果显示，这些脑细胞具有应激标记物的特征，以及细胞变得不那么专门化的变化。有趣的是，在这些细胞中看到的许多变化与在癌细胞中观察到的相似——癌细胞是另一种与衰老有关的疾病。

“我们知道老年痴呆症的风险随着年龄的增长呈指数级增长，但由于对年龄依赖的发病机制的不完全了解，很难找到有效的治疗方法，”教授兼索尔克教授主席、论文的主要作者Rusty Gage说。“更好的疾病模型对于找到这种关系的根本驱动因素至关重要。”

在早期的一项研究中，盖奇实验室展示了一种新的方法，可以用皮肤样本来制造脑细胞。这些诱导神经元更准确地反映了它们来自的人的年龄(不像由更常用的诱导多能干细胞制成的神经元)。这项新的研究建立在这一发现的基础上，并且首次使用阿尔茨海默氏症患者的皮肤细胞来制造诱导神经元，这些神经元具有患者大脑中发现的神经元的特征。

“绝大多数阿尔茨海默氏症是偶发的，没有已知的遗传原因，”索尔克大学的助理副教授、论文第一作者杰罗姆·梅尔滕斯(Jerome Mertens)说，他也参与了那项早期工作。“我们的目标是看看我们从阿尔茨海默氏症患者身上产生的诱导神经元是否能告诉我们疾病发展时这些细胞发生的变化。”

在目前的研究中，研究人员收集了13名散发性老年痴呆症患者的皮肤细胞。他们还使用了三名患有更罕见的遗传疾病的患者的细胞。作为对照，他们收集了19名年龄匹配但没有患老年痴呆症的人的皮肤细胞。他们使用一种叫做成纤维细胞的特殊类型的皮肤细胞，从每个细胞供体中产生诱导神经元。然后，他们比较了阿尔茨海默氏症患者和非阿尔茨海默氏症患者细胞的分子差异。

研究人员发现，由阿尔茨海默氏症患者的细胞制成的诱导神经元具有与健康对照组细胞不同的明显特征。首先，阿尔茨海默氏症细胞缺乏突触结构，而突触结构对相互发送信号很重要。它们控制细胞功能的信号通路也发生了变化，这表明细胞受到了压力。此外，当研究人员分析这些细胞的转录组时——一种显示这些细胞正在制造什么蛋白质的分析——他们发现，被诱导的阿尔茨海默氏症神经元具有与发育中的大脑中未成熟神经细胞非常相似的分子特征。

梅尔滕斯同时也是奥地利蒂罗尔因斯布鲁克大学的助理教授。他认为，神经元似乎已经失去了它们的成熟特性，而这种去分化，即细胞失去了它们的特殊特性，也在癌细胞中得到了描述。他认为这一发现为新的研究打开了大门。

“虽然还需要更多的研究，但与这些细胞转化相关的变化代表了治疗的潜在目标，”Gage补充说。

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