当宾夕法尼亚医学院的研究人员发现许多b细胞急性淋巴细胞白血病(ALL)患者接受靶向CD22抗原的CAR - T细胞治疗后没有反应时，他们重新开始寻找原因。他们发现，当涉及到被称为单链可变片段的长度时，越少越好。单链可变片段是连接受体的两个部分的连接物，使CAR - T细胞能够附着在肿瘤细胞上并攻击它们。

研究结果发表在今天的《自然医学》杂志上。

“有点差几个氨基酸可以为病人产生巨大的差异,”文章作者Marco Ruella说。“当我们从连接器上剪下15个氨基酸时，CAR的两个部分粘在一起，并预先激活CAR - T细胞。”

近日，美国食品药品管理局(fda)批准了一种抗cd19 - car - T细胞(Kymriah?)，用于儿童和年轻成人复发/难治ALL的治疗。然而，长期随访显示，有相当一部分达到缓解的患者最终复发，通常是当白血病细胞失去CD19抗原的表达，逃避新的免疫系统。宾夕法尼亚大学和其他地方的研究人员已经为这组患者开发了第二种方法:靶向CD22抗原的CAR - T细胞，也在B细胞上发现。

在宾夕法尼亚大学和费城儿童医院进行的两项临床试验研究中，6名儿童和3名成人难治性/复发性ALL患者使用CAR-22 T细胞治疗，总体上显示出较差的临床反应。令人惊讶的是，这些发现与美国国家癌症研究所(NCI)的一项类似试验的积极结果并不一致。因此，该团队进一步调查发现，两种处理方法之间的唯一差异是单链可变片段的长度。NCI CAR的长度为5个氨基酸，而penn/CHOp试验CAR的长度为20个氨基酸。

随后，宾夕法尼亚大学的研究小组与诺华公司合作，建立了一种新的基于41bb的CAR-22 T细胞，该细胞具有更短的连接体，并将其与之前在小鼠和人类细胞研究中的CAR-22细胞进行了比较。41BB是一个不同的共刺激信号，与CD28一起，需要CAR - T细胞激活和存活。他们表明，CAR - T细胞结构上的较短的连接体实际上在预先激活CAR - T细胞方面更成功，从而使它们对B细胞的反应和随后的抗肿瘤活性得到提高。研究人员通常认为，当T细胞在看到它们的目标之前被预先激活时，它们很容易被耗尽。

“这一发现真正颠覆了目前的理论，”宾夕法尼亚大学血液肿瘤学助理教授、共同高级作者Saar I. Gill医学博士说。如今，大多数CAR - T都配备了两种“涡轮增压系统”中的一种:CD28或41BB。结果表明，这个假设只对cd28刺激的CARs是正确的，而对更常用的41bb刺激的CARs则不是。事实上，我们在这里证明了相反的情况。”

Nathan Singh医学博士是第一作者，他在宾夕法尼亚大学时进行了这项研究，现在是圣路易斯华盛顿大学医学院肿瘤科的助理教授。

辛格说:“考虑到该领域之前的研究结果，这些发现相当出人意料。”他们强调，即使是很小的分子变化也会对这些合成分子的功能产生巨大的影响。最令人兴奋的是，这些数据揭示了一个以前隐藏的途径，以一种系统的方式改善CAR - T细胞的功能。”

这些研究的结果导致了一项新的、正在进行的临床试验，在宾夕法尼亚大学和CHOp与诺华合作，针对成人和儿童的顽固性/复发性ALL患者，研究更短的连接体CAR。更多的研究正在进行中，以确定连接体的长度在其他CAR - T细胞中是否重要。

“每个CAR结构都是不同的，”Gill说。“但这些发现表明，当我们测试一种新的CAR时，我们需要修改连接子的长度，以确保生成的是最好的版本。”

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