已知的遗传性线粒体疾病的名单正在不断增加，正在进行的研究继续在这一类别中发现新的疾病。在最近发表在《大脑》杂志上的一篇文章中，一个由日本-欧洲科学家组成的研究小组，包括藤田卫生大学的研究人员，描述了LIG3基因的突变，该基因在线粒体DNA复制中起着至关重要的作用。这些突变导致了一种以前未知的综合征，其特征是肠道运动障碍、白质脑病和神经肌肉异常。

DNA连接酶蛋白促进了DNA链之间的结合，在DNA的复制和维持中起着关键作用。人类基因组编码三种不同的DNA连接酶蛋白质，但其中只有一种蛋白质——DNA连接酶III（LIG3）——在线粒体中表达。因此，LIG3对线粒体健康至关重要，小鼠体内同源蛋白的失活会导致严重的线粒体功能障碍和早期胚胎死亡。在最近发表在同行评议的《大脑》杂志上的一篇文章中，由藤田卫生大学医院的池田佳彦（Mariko Taniguchi Ikeda）博士领导的一个由欧洲和日本科学家组成的研究小组描述了一组七名患有一种新的线粒体疾病的患者，这种疾病是由编码LIG3蛋白的基因中的双等位基因变体引起的，这种基因被称为“LIG3”基因。他们的报告对病人的症状进行了描述，并对基因突变的影响进行了机制性的探索。

对于池田田谷久博士来说，调查是从她希望帮助一名年轻病人开始的。”她解释说：“我想对病人做出明确的临床和基因诊断，因为他的哥哥去世了，幸存的男孩被送到我的门诊病房接受详细的基因检测。”，池田谷久博士发现，他从父亲那里继承了一个p.p609L LIG3变体，从母亲那里继承了一个p.R811Ter LIG3变体。父母保存了已故兄弟的干脐带，通过分析从该来源提取的DNA，Taniguchi Ikeda博士证实，兄弟携带了相同的LIG3变体。

在检测到一种新的遗传线粒体疾病后，Taniguchi Ikeda博士希望通过鉴定其他患有LIG3的患者来进行进一步的研究致病性LIG3变体。她在日本找不到其他此类病例，但通过与藤田卫生大学的Makiko Tsutsumi博士和欧洲研究人员的合作，包括博洛尼亚大学的Elena Bonora教授和费拉拉大学的Roberto De Giorgio教授，她了解到两个欧洲家庭也受到这种变异的影响。一个是一个意大利家庭，其中三个兄弟从他们的父亲那里继承了一个p.K537N变种，从他们的母亲那里继承了一个p.G964R变种，另一个是一个荷兰家庭，其中两个女儿从父亲那里继承了一个p.R267Ter变体，从母亲那里继承了一个p.C999Y变体。

这些患者经历了一个复杂的综合征，包括严重的肠道运动障碍和神经系统异常，这是最常观察到的临床症状。神经系统异常包括白质脑病、癫痫、偏头痛、中风样发作和神经源性膀胱。肠道的显著变化是肌间神经元计数减少，纤维化和弹性蛋白水平升高。肌肉病理学评估显示细胞色素C氧化酶的染色强度降低。

为了更好地描述患者的LIG3突变如何导致这种表型，研究人员在体外和斑马鱼身上进行了实验。对患者来源的成纤维细胞进行的体外实验表明，突变导致LIG3蛋白水平降低和连接酶活性降低。由此导致的线粒体DNA维持缺陷将在很大程度上解释患者的表现。对斑马鱼的实验表明，破坏lig3基因会导致大脑改变和肠道运输损伤，与在患者身上观察到的情况类似。

这项研究揭示了一种新的疾病，这种疾病是由在维持线粒体DNA中起关键作用的基因破坏引起的。在描述这些发现的重要性时，Taniguchi Ikeda博士总结道：“我们的研究可能有助于诊断线粒体疾病患者。我们的发现也将有助于今后对线粒体DNA修复系统的研究。”

Journal Reference:

Elena Bonora, Sanjiban Chakrabarty, Georgios Kellaris, Makiko Tsutsumi, Francesca Bianco, Christian Bergamini, Farid Ullah, Federica Isidori, Irene Liparulo, Chiara Diquigiovanni, Luca Masin, Nicola Rizzardi, Mariapia Giuditta Cratere, Elisa Boschetti, Valentina papa, Alessandra Maresca, Giovanna Cenacchi, Rita Casadio, pierluigi Martelli, Ivana Matera, Isabella Ceccherini, Romana Fato, Giuseppe Raiola, Serena Arrigo, Sara Signa, Angela Rita Sementa, Mariasavina Severino, pasquale Striano, Chiara Fiorillo, Tsuyoshi Goto, Shumpei Uchino, Yoshinobu Oyazato, Hisayoshi Nakamura, Sushil K Mishra, Yu-Sheng Yeh, Takema Kato, Kandai Nozu, Jantima Tanboon, Ichiro Morioka, Ichizo Nishino, Tatsushi Toda, Yu-ichi Goto, Akira Ohtake, Kenjiro Kosaki, Yoshiki Yamaguchi, Ikuya Nonaka, Kazumoto Iijima, Masakazu Mimaki, Hiroki Kurahashi, Anja Raams, Alyson MacInnes, Mariel Alders, Marc Engelen, Gabor Linthorst, Tom de Koning, Wilfred den Dunnen, Gerard Dijkstra, Karin van Spaendonck, Dik C van Gent, Eleonora M Aronica, paolo picco, Valerio Carelli, Marco Seri, Nicholas Katsanis, Floor A M Duijkers, Mariko Taniguchi-Ikeda, Roberto De Giorgio. Biallelic variants in LIG3 cause a novel mitochondrial neurogastrointestinal encephalomyopathy. Brain, 2021; DOI: 10.1093/brain/awab056