靳津实验室在Science Advances发表研究性论文阐述IKK激酶选择性识别底物的分子机制

NF-κB是一种广泛存在于真核细胞中，调节基因转录的蛋白复合物，其信号通路的精细调控，与免疫反应和其他例如细胞增殖、转化、凋亡等关键病理生理过程密切相关。作为经典NF-κB信号通路的关键调控因子，IKKβ起到识别并磷酸化下游底物IκB家族蛋白的作用。磷酸化的IκB家族蛋白，即IκBα和p105蛋白，通过泛素化修饰和蛋白酶体依赖性降解途径，将具有转录起始活性的NF-κB分子释放到细胞核中，启动相关基因的表达。在不同的病理生理情况下，IKKβ经不同的刺激和调节机制诱导不同底物的活化，但目前领域内对IKKβ如何选择性识别特定底物的分子机制还所知甚少。

经典NF-κB通路在各种髓样细胞介导的先天免疫应答中起重要作用，该途径的激活也与炎症性肠病（IBD）的发生密切相关。研究表明，具有突变Nfkb1基因（编码p105）的IBD患者病理表现更为严重，而不能表达p105的突变体小鼠会出现自发性肠道炎症的情况。因此，IKKβ对p105的选择性识别和激活在IBD的发生发展过程中起重要作用。由于NF-κB参与各种生理病理过程，目前抑制该通路的药物具有广泛的副作用，不能实现临床上有效的肠道炎症治疗。

2021年1月13日，我院靳津教授及东南大学李异媛共同通讯在Science Advances 在线发表题为“Substrate-specific recognition of IKKs mediated by USp16 facilitates autoimmune inflammation”的研究论文。他们发现即使在缺失IκBα招募蛋白NEMO的情况下，p105仍然存在一定程度的磷酸化。在经典NF-κB通路的活化过程中，IKKβ被非蛋白水解性的泛素化修饰，而这种泛素化修饰作用抑制了IKKβ磷酸化p105的能力，但又不影响另一种底物IκBα。通过质谱分析，他们确定了一种特异结合IKKα和IKKβ的去泛素化酶USp16。USp16缺失的髓样细胞中p105的活化明显减少，而IκBα不受影响，且在受到Toll样受体（TLR）激动剂刺激时，NF-κB通路靶向的促炎因子IL-6、IL-12a、TNF-α的分泌能力明显下降。生化实验表明，USp16参与经典NF-κB信号通路的激活，与IKKβ结合后，USp16特异性擦除IKKβ上K6和K33-linked多聚泛素化链，去泛素化的IKKβ选择性识别并磷酸化p105，从而实现对NF-κB信号通路的进一步激活。髓样细胞中条件性敲除USp16的小鼠在实验性结肠炎和结肠癌模型中，表现出明显减轻的炎性症状，肿瘤发生也明显减少。