双相情感障碍（BD）是一种精神疾病，患者既有躁狂发作，又有抑郁发作。锂盐被认为是治疗双相情感障碍的金标准，但将近70%的患者对此无应答。这使得他们处于严重甚至可能危及生命的情绪波动之中。索尔克生物研究所（Salk Institute）的研究人员近日发现，罪魁祸首可能在于某个基因活性的降低。

所长Rusty Gage领导的研究团队发现，LEF1基因激活的减少会破坏神经元的功能并促进脑细胞的过度兴奋，而这正是双相情感障碍的特征。这项成果于1月4日发表在《Molecular psychiatry》杂志上，有望催生新的药物靶点以及锂盐无应答患者的生物标志物。

“只有三分之一的患者对锂盐有应答，（在治疗后）症状消失，”共同一作Renata Santos说。“我们对锂盐耐受背后的分子机制感兴趣。我们发现，无应答者神经元中缺乏LEF1。提高LEF1及其依赖基因是可以实现的，这使其成为治疗干预的新靶点。”

此次研究的对象包括锂盐应答者、无应答者以及未患BD的人（对照）。利用干细胞的方法，研究人员从受试者的血细胞中培养出神经元，并比较了三组神经元的遗传组成和行为。

他们广泛分析了多个基因，但LEF1是无应答者中差异最大的基因之一。通常，LEF1与另一种蛋白质β-catenin配对，在神经元功能中起决定性作用。配对通常会激活其他基因的表达，从而调控神经元的活性。锂盐能够促使β-catenin与LEF1配对，但对于无应答者，锂盐无法发挥作用，因为LEF1的水平太低了。

之后，他们使用了丙戊酸，这是一种常用于无应答者的治疗方法。结果表明，LEF1的表达水平升高，且其他相关基因被激活。当研究人员沉默了对照神经元中的LEF1基因时，他们发现相关基因未被激活。这些结果表明，LEF1在控制神经元过度兴奋中发挥关键作用。

共同一作Shani Stern表示：“当我们沉默LEF1基因时，神经元变得过度兴奋。而当我们使用丙戊酸时，LEF1的表达增加，过度兴奋性降低。这表明存在因果关系，因此我们认为LEF1可能是药物治疗的靶点。”

此外，研究人员还有望开发出是否应答的筛查检测。目前，医生只能开出一个完整的治疗过程来确定患者是否对锂盐有应答，这需要一年时间。现在，LEF1的活性减弱则可能表明患者不会产生应答，从而实现更快速、更有效的治疗。

研究人员也在计划下一步的研究方向。他们打算研究其他细胞类型，如星形胶质细胞和GABA能神经元，以便全面了解双相情感障碍的神经网络；鉴定可能让无应答者受益的其他基因；并寻找可以激活LEF1的其他药物。（生物通 薄荷）

原文检索

Santos, R., Linker, S.B., Stern, S. et al. Deficient LEF1 expression is associated with lithium resistance and hyperexcitability in neurons derived from bipolar disorder patients. Mol psychiatry (2021). https://doi.org/10.1038/s41380-020-00981-3