迄今为止大多数科学家一次只能看到一个或两个细胞内信号，最近来自麻省理工，霍华德·休斯医学研究所的研究人员采用一种新方法，实时观测到了任意数量的信号，这意味着科学家们将能比以往任何时候更详细地了解细胞内部的情况。

这一成果公布在11月23日Cell杂志上，由MIT著名科学家Ed Boyden研究员领导完成，Boyden和斯坦福大学的Karl Deisseroth是开发光遗传学技术的主要功臣，2005年他们合作在Nature Neuroscience杂志上发表的文章被视为光遗传学诞生的标志。

他表示：“这一技术可以应用于揭秘各种各样的生物奥秘，”由于信号传导参与了所有生物过程，因此更好的研究这些信号，将能阐明包括从阿尔茨海默氏病到糖尿病，再到癌症等多种疾病的作用机制。

哈佛医学院的神经生物学家Clifford Woolf（未参与该项研究）说，这一团队的新方法是一项突破，Woolf计划用它来检查疼痛感应神经元如何在受伤或疾病中变得更加敏感。“利用新的成像技术，我们可以以前所未有的方式分解细胞中发生的一切。”

在细胞内，信号传递脉冲能引发多种分子信号的爆发。Boyden将这个过程描述为小组对话。他说：“一个单元中的信号就像一群人试图决定晚上该做什么：他们考虑了很多可能性，然后决定要集体做什么。”

这些细胞的沟通讨论促使例如神经元编码记忆或使细胞变癌，这个过程当然很重要，但是科学家们迄今为止对这些信号如何协同工作，指导细胞行为并不清楚。

为了观察细胞信号，科学家通常引入编码与荧光蛋白连接的传感器基因。这些报告分子感知信号，然后在显微镜下发出特定的颜色。研究人员可以为每个信号使用不同的颜色报告器，区分信号。但是，用显微镜可以区分的颜色来寻找信号并不容易，一个典型的对话可能涉及数十个信号或更多信号。

Boyden实验室的Changyang Linghu和Shannon Johnson克服了这一限制，将报告分子固定在类似于乐高积木的自组装小蛋白上。这些小蛋白质“聚集在一起”，形成簇，像小岛一样随机散布在整个细胞中。每个簇在显微镜下以发光点的形式出现，仅报告一种细胞信号。“这就像有些岛上有温度计来报告温度，而有些岛上有气压计来测量压力。”

在神经元实验中，研究小组创建了一个簇，每个簇在检测到五个不同信号之一（包括钙离子和其他重要信号分子）时就会发光。在对活细胞成像后，研究人员将分子标记贴在发光点上，识别位于此处的报告分子。通过计算机分析，研究小组根据点代表的是钙还是其他信号，将点变为洋红色，黄色和其它颜色。这样一来，他们就可以查看在cell内部打开和关闭了哪些信号。

一次性可以检测这么多信号，因此研究人员可以弄清楚每种信号之间的关系。 Linghu说：“解决这种关系可以帮助科学家理解复杂的过程，例如学习。”

他把一个细胞比作一个乐团，它们就像是在演奏交响乐。“仅通过听一种乐器就很难充分欣赏交响乐。”而通过这项新技术使科学家可以同时观察多个信号，因此“我们可以理解细胞活动的交响曲”。

研究小组估计，用他们的技术可以检测多达16个信号，但是基因工程技术的改进可以大大提高这一数字。“可能会看到数十个，数百个甚至更多的信号。下一个挑战是将所有这些信号的传感器放入细胞中。”

（生物通）

原文标题：

Changyang Linghu, Shannon L. Johnson et al. "Spatial multiplexing of fluorescent reporters for dynamic imaging of signal transduction networks." Cell. published online November 23, 2020. doi: 10.1016/j.cell.2020.10.035