脑性瘫痪（cerebral palsy），俗称脑瘫，是因发育中的大脑出现损伤而引起的，这些损伤往往发生在婴儿出生之前，给患者及其家庭带来了极大的痛苦和负担。除了环境因素，人们逐渐认识到遗传因素也可能导致脑瘫。

一个国际研究团队近日对250个脑瘫家系开展全外显子组测序。他们发现，多达14%的脑瘫病例可归因于破坏性的新发突变或隐性变异。他们在病例中发现了大量破坏性新发突变，其中8个基因带有多个破坏性的新发突变。这项成果发表在《Nature Genetics》杂志上。

研究人员指出，候选的风险基因与神经发育障碍基因重叠，他们的网络分析显示风险基因集中在Rho GTp酶、细胞外基质、粘着斑以及细胞骨架通路中。这些结果提供了证据，表明脑瘫中存在遗传介导的早期神经元连接失调。

在这项分析中，研究人员对250个脑瘫家系（trios）以及1,789个对照家系进行了全外显子组测序。他们在脑瘫病例中发现了大量破坏性的突变，其中破坏性定义为功能缺失、错义或有害变异。

以往，人们认为脑瘫与环境因素有关，比如早产、缺氧或病毒感染。此次发现，队列中近12%的脑瘫病例可归因于破坏性新发突变的过度积累。与环境性的脑瘫病例相比，特发性病例中破坏性突变的丰度更高。

接下来，研究人员鉴定出8个带有两个或以上的破坏性新发突变的基因。其中，多个破坏蛋白的突变集中在TUBA1A和CTNNB这两个基因上，强烈暗示它们是真正的脑瘫相关基因。此外，另外四个基因（ATL1、CTNNB1、SpAST和TUBA1A）早前已经与脑瘫表型相关联。

他们还鉴定了RHOB和FBXO31基因中的破坏性新发突变。RHOB基因可控制树突棘生长，但以前未与人类疾病相关联。FBXO31基因则可控制轴突生长，对发育中大脑的树突生长和神经元迁移至关重要。

之后，研究人员试图确定这些带有破坏性变异的基因是否与已知的神经发育障碍基因相重叠。他们发现，脑瘫候选基因与癫痫、自闭症或智力障碍等疾病的风险基因存在大量重叠，但与阿尔茨海默病则不存在这种重叠。

28.9%的脑瘫风险基因与智障相关基因存在重叠，11.1%的风险基因与癫痫相关基因重叠，而6.3%的风险基因与自闭症重叠。与其他的遗传性神经发育疾病相关基因重叠，这表明此类疾病存在共同的病因。

作者在文中写道：“我们保守估计，队列中大约14%的病例可以用破坏性基因组变异来解释。新生儿缺氧缺血大约造成了6%的脑瘫病例。与之相比，基因组突变代表了脑瘫病因中重要且独立的贡献因素，而在过去被忽视了。”（生物通 薄荷）

原文检索

Jin, S.C., Lewis, S.A., Bakhtiari, S. et al. Mutations disrupting neuritogenesis genes confer risk for cerebral palsy. Nat Genet (2020). https://doi.org/10.1038/s41588-020-0695-1